题目：

FGF9 inhibition by a novel binding peptide has efficacy in gastric and bladder cancer per se and reverses resistance to cisplatin

时间：

2019

出处：

Pharmacological Research ( IF= 10.334)

研究机构：

暨南大学，组织移植与免疫学研究所

成纤维细胞生长因子9(FGF9)是一种分泌因子，对神经胶质细胞具有促进有丝分裂的作用，与FGF家族蛋白质高度同源。FGF在大量生理和病理过程中发挥重要作用，参与胚胎发育、组织再生、肿瘤发生和肿瘤进展。FGF配体通过结合和激活膜FGF受体(FGFR)发挥生物活性。越来越多的证据表明FGF9在许多癌症中具有致癌特性：胃癌(GC)患者中FGF9过表达与较差的临床反应和患者存活率相关;FGF9高亲和力受体FGFR3c在膀胱癌(BC)中上调，是膀胱癌进展的重要驱动因素。尽管已经开发了FGFRs的小分子抑制剂，但由于FGFR3c和其他FGFRs之间的结构相似，难以开发FGFR3c特异性抑制剂。

图1. 文章研究思路

为了开发靶向FGF9的肿瘤治疗性多肽，暨南大学组织移植与免疫学研究所的研究人员采用噬菌体展示技术筛选了一个针对FGF9的多肽P4，并进行了序列分析，然后用局域表面等离子共振技术(LSPR)在体外定量分析了P4与FGF9之间的亲和力。随后分析了P4对FGF9诱导的细胞增殖、迁移和侵袭的影响;以及P4对FGF9介导的信号通路的影响。最后分析了P4对FGF9诱导的细胞凋亡和顺铂耐药性的影响。

通过噬菌体展示技术获得的P4多肽，在序列上与FGFR3c部分序列高度一致，LSPR实验进一步证明P4与FGF9是直接结合的，并且亲和力为12.09 μM。进一步实验表明，P4通过阻断FGF9介导的信号通路，抑制FGF9诱导的细胞增殖、迁移和侵袭。肿瘤模型实验表明，P4不仅能拮抗FGF9对细胞凋亡的抑制作用，还能增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

图2. SPR实验检测P4和FGF9的亲和力

本研究筛选了一种新的FGF9结合肽P4。P4可抑制FGF9诱导的体外细胞增殖、迁移和侵袭，并通过下调MAPKs和Akt级联抑制体内肿瘤生长。并且P4可以通过拮抗FGF9对细胞凋亡的抑制作用来增加化疗药物的敏感性。在结合肽筛选过程中，ELISA技术进行了定性的筛选，而LSPR技术可以实时和快速检测两个分子间能否结合、结合方式、结合过程 (kon,koff) 和结合强度(KD)以及结合量(浓度检测)，提供了P4与FGF9结合强度信息。总之，本研究确定了一种新的FGF9结合肽，可作为FGF9异常上调的恶性肿瘤的潜在治疗剂。

参考文献

Jizhong Wang, Xiangpeng Tan, Qiuxiao Guo, et al. FGF9 inhibition by a novel binding peptide has efficacy in gastric and bladder cancer per se and reverses resistance to cisplatin[J]. Pharmacological Research, 2020, 152: 104575.