题目：

Identification of an anti-virulence drug that reverses antibiotic resistance in multidrug resistant bacteria

时间：

2022

出处：

Biomedicine & Pharmacotherapy ( IF= 7.419)

研究机构：

华中农业大学，兽医学院

抗生素耐药性是全球面临的重大公共卫生挑战。耐药细菌，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)每年导致大量的抗菌素耐药性(AMR)死亡，因此迫切需要新的抗感染和治疗策略来对抗金黄色葡萄球菌感染，尤其是MRSA感染。

四环素是广谱抗生素，对耐多药(MDR)细菌有良好的抑制作用。近年来由于抗生素滥用，大多数耐药菌对四环素产生了耐药性。作为一种潜在的方法，抗生素佐剂策略可以通过抑制细菌耐药性或增强抗生素疗效来延长四环素的寿命。

图1. 文章研究思路

为了研究四环素抗生素佐剂，华中农业大学兽医学院的研究人员测试了1287种化合物与四环素联用时对MRSA的抑菌效果。针对筛选出来的有效四环素佐剂进行了抗菌作用机制研究：首先用Laurdan探针、Sytox Green染色、SEM分析了单独佐剂对于细菌细胞膜的影响;然后分析了佐剂抑制四环素耐药性的作用机制;用MST和SPR等分子互作技术揭示了佐剂的作用位点和机理，其中SPR技术直接证明佐剂与血红蛋白结合;昆虫和鼠脓肿感染模型实验进行联用氯羟柳胺和四环素体内效果分析。

1.在1287种化合物中筛选获得了能有效的四环素佐剂氯羟柳胺。氯羟柳胺能破坏细菌细胞膜，诱导产生ROS，具有抗菌作用;

2.与四环素联用的时候，氯羟柳胺能破坏细菌膜电位，抑制外排泵的功能，促进四环素细胞内积累;

3.SPR实验结果表明，氯羟柳胺与血红蛋白之间的亲和力为1.8μM，解释了氯羟柳胺抑制血红蛋白溶血活性的原因;

4.昆虫和鼠脓肿感染模型实验表明联合使用四环素和氯羟柳胺能有效治疗MRSA感染。

图2. SPR实验检测氯羟柳胺和血红蛋白蛋白的亲和力

本研究筛选了一种新型抗生素佐剂、抗菌和抗毒力多功能化合物氯羟柳胺，能够规避耐多药细菌并提高全球耐多药细菌引起的持续性感染的治疗效果。氯羟柳胺主要的作用机理包括破坏细菌细胞膜、诱导产生ROS、抑制外排泵形成、直接结合血红蛋白抑制溶血活性。在确定氯羟柳胺抑制血红蛋白活性时，LSPR技术实时和快速检测氯羟柳胺和血红蛋白之间的结合过程 (kon,koff) 和结合强度(KD)，为氯羟柳胺作用机制研究提供了直接定量的数据。本研究为解决全球多药耐药细菌病原体引起的感染治疗提供新思路。

Chenchen Wang, Hao Lu, Xiaodan Li,et al. Identification of an anti-virulence drug that reverses antibiotic resistance in multidrug resistant bacteria[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2022, 153: 113334.