抗体偶联药物(ADC)的成功激发了业界对偶联药物的热情，也拉开了“一切都可以偶联”的时代序幕。耦合的药物就像一个“魔法厨房”，通过改变“食物材料”可以获得新的美味，这似乎与“烹饪”有一些共同之处。商周以来，山东、四川、广东、江苏、福建、浙江、湖南、安徽等地先后建立了八大菜系，而偶联药物的发展至今，ADC已成为自己的一个流派，肽偶联药物(PDC)、抗体-生物聚合物偶联物(ABC)、核素偶联药物(RDC)也相继出现。

大多数新型偶联药物仍处于早期阶段。相对而言，PDC药物的研发进展稍快，有望成为继ADC之后的又一热门领域。如果说ADC药就像八大菜系中的第一个鲁菜，那么笔者认为PDC药就像江苏菜。明清时期，鲁菜成为御膳的主体，对京津东北产生了深远的影响。清初，苏菜和鲁菜是四大菜系之一，该地区的产品、经济和文化也很相似。他们多次参加国宴，可谓“和而不同，美而共”。

ADC和PDC就是这样。PDC的结构与ADC相似，最大的区别是PDC的靶向部分已由单克隆抗体变为多肽。在作用机制上，PDC通过肽特异性靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白质受体，释放毒素杀死肿瘤细胞。PDC药物具有分子量小、肿瘤渗透性强、免疫原性低和生产成本低等优点。就像江苏菜一样，讲究、新鲜、平和，用料广泛，适应性强。

目前，PDC领域有两种被批准的药物，在苏联烹饪行业可以称为“狮子头”和“盐水鸭”。其中，诺华全球首个PDC药物lutathera获FDA批准于2018年上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-Net)。

上市后，本年销售额为1.67亿美元，次年销售额为4.41亿美元，2020年销售额为4.45亿美元。2022年5月，诺华宣布，由于潜在的质量问题，将暂停卢塔瑟拉在美国和意大利的生产和临床试验，并表示“目前没有迹象表明这两个地方生产的药物对患者有风险，但质量和患者安全将是重中之重”。

另一个是Oncopides的pepaxto，于2021 2月获准上市。它与地塞米松联合治疗成人复发性或难治性多发性骨髓瘤(mm)。同年10月，Oncopitedes宣布将从美国市场撤回该药物，因为在第三阶段海洋研究中，pepaxto未能降低ITT人群的死亡风险。

尽管这两款上市药物的表现差强人意，但这并未从根本上改变PDC药物的发展趋势。巧合的是，苏菜在发展史上也经历过较大的转折，早先南方喜菜咸而北方喜甜，江南进贡的鱼蟹通常要加蜜糖，而自宋代迁都至杭，带来了中原风味的影响，苏菜系也由此发生转变，又经过金元清真菜系和明清地方风味的熏陶，才逐渐形成我们今天看到的风格。抽丝剥茧我们似乎可以看到发展的共同规律，想必随着PDC技术的改进和突破，最终整个体系会趋于成熟。目前，仍有一众企业正全力推进PDC药物临床试验，最快的已进入III期临床阶段。

▲ 在研候选PDC药物进展

ANG1005

ANG1005是Angiochem研发的一款靶向LRP-1的紫杉烷衍生物，由三个紫杉醇分子通过共价连接到肽Angiopep-2上，能够利用LRP-1受体介导的信号通路穿过血脑屏障，攻击肿瘤细胞，拟开发用于治疗脑转移瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌等。

早在2018年，盛诺基医药的全资子公司Xinogen与Angiochem达成一项合作协议，以获得ANG1005在大中华区发展和商业化的专有权。

一项关于ANG1005治疗伴有复发性脑转移的乳腺癌成人患者的多中心II期试验数据显示：经ANG1005治疗的乳腺癌脑转移患者的临床获益率分别为77%(颅内)和86%(颅外);在软脑膜癌瘤病亚群中，79%的患者颅内疾病得到控制，中位总生存期为8.0个月。表明了ANG1005具有明确的针对该适应症的临床治疗效果，且整体安全性良好。

目前，ANG1005正在开展III 临床试验，有潜力成为下一获批上市的PDC产品。

AEZS-108(Zoptarelin)

AEZS-108是Aeterna Zentaris研发的靶向GnRH的PDC候选药物，由多柔比星与促黄体生成素释放激素(LHRH)结合而成。

在II期临床试验中，AEZS-108在治疗前列腺癌、晚期或复发性子宫内膜癌和铂难治性卵巢癌患者中，表现出低全身毒性和临床活性。不过，在一项国际多中心Ⅲ期临床随机对照试验中，AEZS-108用于晚期子宫内膜癌二线治疗的结果表明该候选药物并没有改善临床效果或减轻不良反应，由此Aeterna Zentaris宣布不再开展关于其他适应症的临床试验。

尽管AEZS-108目前与ANG1005同样处于临床III期试验阶段，但似乎二者所产生的试验结果差异较大，或将走向不同的结局。不过，作者希望AEZS-108能在不断改进中发挥出研发之初的目标疗效。

EP-100

EP-100是Esperance Pharmaceuticals研发的一款靶向GnRH的候选PDC，拟用于治疗乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。

在临床前中，EP-100能有效降低卵巢癌细胞数量，减缓肿瘤生长速度，并显示出良好的安全性。目前，EP-100处于临床II期试验阶段。

CBP-1008、CBP-1018

这两款候选药物都是基于同宜医药第一代XDC平台研发的双靶向-配体偶联体。

其中，进展最快的CBP-1008可同时靶向FOLR和TRPV6，并通过连接子与MMAE连接。在临床前研究中，CBP-1008表现出显著的双配体协同效应，发挥出“1+1>2”的效果，并在CDX和PDX模型中观察到受体表达与疗效之间的显著相关性。目前，CBP-1008正在进行II期临床试验。

▲ 同宜医药研发管线

CBP-1018则靶向FOLR和PMSA受体，已有研究报道这两种受体的过度表达与癌症有关，其有效载荷与CBP-1008一样同为MMAE。在临床前试验中，CBP-1018也显示出显著的双配体协同作用;相较于CBP-1008，CBP-1018具有更宽的治疗窗口、更好的血浆稳定性、更好的溶解度等优势。现在关于该候选药物的I期临床试验正在进行中。

BT1718、BT5528、BT8009

这三款均是由专注于双环肽技术创新药物开发的Bicycle Therapeutics公司研发的。其中BT1718进度最快，这一候选PDC是由环肽通过可裂解的二硫键与美登素偶联而成。其I期剂量递增试验已初步证明了BT1718耐受性良好，目前处于I/IIa期，而这一临床试验由Cancer Research UK赞助。

▲ Bicycle Therapeutics研发管线

BT8009则是一种靶向Nectin-4的候选PDC，由环肽、Val-Cit和MMAE组成，在临床前试验中表现出显著的靶向性，并具有治疗多种癌症的潜力。当下关于BT8009的I/II期临床试验正在进行中。

BT5528是由靶向EphA2的环肽通过可裂解的Val-Cit连接子与MMAE偶联而成，I/II期临床试验已初步显示出了BT5528的良好疗效和耐受性。目前，BT5528作为单药的临床研究和与Nivolumab联合使用的临床研究均正在推进。

CBX-12

CBX-12是Cybrexa Therapeutics基于alphalex™平台开发的靶向TOP1的PDC候选产品，包含一种强效拓扑异构酶I抑制剂效应分子，靶向肿瘤时不依赖于抗原的过表达，有望大幅扩展患者群体。

2021年，Cybrexa宣布CBX-12的GLP毒理学研究获得阳性结果，治疗指数约是exatecan(DNA 拓扑异构酶I抑制剂)的20倍。此外，临床前研究过程中，CBX-12稳定性良好且并未观察到显著的安全性问题。目前正处于I/II临床阶段。

TH1902

2019年，Theratechnologies以530万美元收购Katana Biopharma，并获得了其PDC研发管线，包括TH1902和TH1904。

其中TH1902是靶向Sortilin受体的多西紫杉醇-多肽偶联物。临床前试验表明，相较于多西紫杉醇，TH1902具有更好的抗肿瘤活性和耐受性，且在多种肿瘤模型中显示出良好的疗效，同时有望拓宽多西紫杉醇等细胞毒性抗癌药物的治疗窗口。

此外，该企业的另一款PDC候选药物TH1904(阿霉素偶联物)处于临床前开发阶段，其体外和体内试验已经证明了TH1904具有与TH1902相似的治疗潜力。

BGC0228

博瑞医药研发的BGC0228是一款靶向CD44的PDC候选药物，由拓扑酶Ⅰ抑制剂和多肽偶联而成，能够使药物集中并作用于肿瘤细胞，通过利用特殊的高分子载体，提升了药物的水溶性和对肿瘤组织的穿透性。

2021年12月，博瑞医药BGC0228的临床试验申请获批，用于治疗晚期实体瘤。2022年4月，关于BGC0228治疗晚期实体瘤的I期临床试验正招募患者。

此外，上海智肽生物、泰尔康生物、主流生物等企业也布局了PDC领域，候选产品正处于临床前开发阶段。

在各种新型偶联药物中，PDC发展良好。虽然大多数仍处于临床I期和临床前阶段，但在III期和II期中没有故障。一枝不春，百花齐放。江苏菜的名气不是靠一两道招牌菜来实现的，PDC的逐渐出名也是如此。未来，PDC类药物将陆续上市，有望迎来新一波偶联药物。