细胞免疫疗法在癌症治疗中具有巨大的潜力。该方法利用基因工程技术进行修改T细胞有能力识别和杀死肿瘤细胞。目前，T有两种常用的细胞免疫治疗方法：嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞和T细胞受体(TCR)工程T细胞(图1)。在这些方法中，CAR-T在临床试验中，细胞治疗法表现出令人兴奋的结果，几种产品已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。

图1. CAR-T细胞和TCR-T 细胞疗法示意图

与CAR-T相比，TCR-T有很多优点。CAR-T以细胞表面膜蛋白为目标的数量非常有限，导致实体瘤的目标非常有限，而且TCR-T目标范围更广。此外，每个CAR原始激活至少需要1000个抗原，每个抗原至少需要1000个抗原TCR-T仅需1~因此，50个抗原被激活TCR-T可识别低丰度肿瘤抗原。CAR-T它主要分布在肿瘤周围，以获得表面抗原TCR-T能穿透肿瘤，使其在实体瘤治疗中更有效。目前， TCR-T细胞疗法在治疗实体肿瘤方面具有前所未有的潜力，吸引了越来越多的关注和各大公司的布局。表1总结了TCR-T实体瘤细胞治疗的临床试验信息。然而尽管TCR-T细胞疗法是治疗实体瘤的理想细胞免疫疗法，但仍面临许多限制其应用的障碍。本文就限制TCR-T简要介绍了四种常见的治疗障碍和相应的改进策略。

表1. TCR-T细胞治疗实体瘤的临床试验信息

TCR错配是TCR-T细胞治疗最常见的障碍。基因工程T细胞引入的外源性TCRαβ基因序列与T细胞内源性TCRαβ基因序列之间可能存在一些错配。这种错配导致的基因工程T细胞可以识别和攻击患者自身的组织。这种现象最早是基因工程T在细胞的小鼠模型中发现，并导致严重的移植物抗宿主病(GvHD)。目前有两种常见的减少方法TCR失配的发生。一种是使用siRNA、锌指核酸酶，转录激活物样效应核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9技术敲除内源TCRs。另一种是选择γδ T细胞或NK细胞来构建TCR-T在一定程度上避免了细胞TCR的错配。

TCR-T细胞的非特异性细胞毒作用主要是指所谓的抗原特异性TCR-T细胞也攻击表达与该抗原相似的抗原或表位的健康组织。Van Den Beng和Linette的团队在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T细胞治疗黑色素瘤时都发现了致命的心脏毒性，这可能与MART-1和MAGE-A3在心脏组织中的高表达有关。Parkhurst等人在三名转移性结直肠癌患者中也发现了严重的结肠炎，这些患者接受了针对CEA的TCR-T细胞治疗。因此，选择肿瘤特异性抗原作为构建TCR-T细胞的靶点的原则是避免选择在健康组织中表达的抗原，特别是在重要器官中表达的抗原。靶向肿瘤基因突变产生的新抗原可能是降低TCR-T细胞非特异性细胞毒作用的有效途径。在临床试验CTONG1104(第一代EGFR-TKI吉非替尼改善伴有N1/N2转移的EGFR突变的非小细胞肺癌的无病生存率)中，发现发生显著的TCR重排(Vβ5-6-Jβ2−1，Vβ20-1-Jβ2−1，Vβ241-Jβ2−1，Vβ29-1-Jβ2-7) 的非小细胞肺癌患者与较好的总体生存(OS)相关，并且对肿瘤基因突变有着特异性的应答。因此，随着免疫组库测序、单细胞测序和MCR工程报告细胞技术的综合应用，获得和构建靶向新抗原的TCR-T细胞可能成为肿瘤免疫治疗的一种潜在策略。

细胞因子风暴是T细胞免疫治疗最常见的不良反应。IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-2受体、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、 MIP-1β等细胞因子在细胞因子风暴中显著升高。这些患者主要伴有高热、肌痛、低血压和呼吸困难等不良反应。细胞因子风暴的严重程度与肿瘤负荷有关，而在细胞免疫治疗之前减少肿瘤负荷可能在一定程度上降低细胞因子风暴的风险。因此，预防和控制细胞因子风暴的风险可以提高TCR-T等细胞免疫疗法的安全性和有效性。

肿瘤微环境(TME)是影响T细胞功能的重要因素。TME中与T细胞浸润相关的趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体CXCL9、CXCL10、CXCL11和细胞间细胞粘附分子-1 (ICAM-1) 通过影响 T 细胞迁移和粘附可抑制T细胞浸润至肿瘤部位。其次，TME中的低氧可促进肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系抑制细胞(MDSCs)中PD-L1的高表达。PD-L1通过与T细胞上的PD-1结合调节T细胞的耗竭。低氧还会导致肿瘤环境中的高钾水平和酸性环境，从而影响T细胞分泌细胞因子的能力和活性。此外，TME中的其他免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)、MDSCs和TAMs，可以通过分泌免疫抑制因子如IL-10和TGF-β来抑制CD8+T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。因此，联合靶向TME的治疗可能是提高TCR-T细胞免疫治疗疗效的潜在策略。

TCR-T在实体瘤的体内外研究和临床试验中，细胞治疗显示出诱人的前景。这种基因工程T细胞的优点是能够识别和靶向实体肿瘤中缺乏特定表面肿瘤标志物的肿瘤抗原。尽管仍有一些障碍限制TCR-T疗效和安全性， 然而，随着肿瘤免疫学的发展和免疫体库测序、单细胞转录测序等新技术的应用，人们开发了一些优化的策略TCR-T提高疗效和安全性。相信未来TCR-T实体瘤治疗中细胞疗法的应用前景是无限的。

参考文献

1.TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy.

2.The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review.

3.Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons.