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帕金森疾病最新研究进展

发布:大分子生物 阅读量: 行研报告 2022-06-24

帕金森疾病是一种进行性的神经变性疾病,患者通常会经历平衡问题、说话困难和震颤,目前针对该病尚无有效的治愈手段,但有些药物能减轻患者的疾病症状。

本文整理了帕金森疾病最新的研究进展、技术应用和项目情况。想要了解更多信息可登录大分子生物医药网,更有神经医学专题提供更多信息。

帕金森疾病最新研究进展(图1)

一、研究进展

1.1 科研速递 | 张敏鸣教授团队基于磁共振影像组学成功构建帕金森病诊断模型

目前,PD的临床确诊主要依赖于医生对患者运动症状的主观评估,诊断结果异质性较大。因此,研发客观的诊断标记物来辅助临床诊断具有重要的临床和科研价值。近日,浙江大学医学院附属第二医院临床放射影像联合研究室张敏鸣教授团队采用多种组织特异性的磁共振成像技术捕捉PD患者大脑的退变情况,在脑影像组学分析技术框架下构建了一种影像诊断模型,并在小范围进行了独立验证,其结果有望为临床诊断帕金森病提供客观证据。该研究成果发表在《中国神经再生研究(英文版)》杂志2022年12期。

在这项研究前瞻性研究中,研究人员收集了2014 年 8 月至 2019 年 8 月招募的123例帕金森病患者和121例健康对照者的高分辨率T1加权成像、R2*成像及定量磁敏感成像数据。以入组时间为界,将受试者分为内部训练集和外部测试集。从训练集中提取了1408种脑影像学特征,借助机器学习进行了特征降维、随机森林分类器构建,最终得到了PD影像诊断模型。该模型包含了36种以黑质脑铁沉积为核心的脑影像组学特征,在训练集中的诊断准确度达81.1%,在外部测试集中的准确度为78.5%,显示出了较好的诊断效能。

紧接着,该团队采用这个模型来诊断不同临床状态的PD患者(包括早期/晚期、震颤为主型/非震颤为主型、服药/未服药),以检验模型的泛化能力,发现诊断准确性均稳定在80%左右,揭示出该模型在诊断PD时具有较高的准确性。

本研究在国际上首次基于大样本多组织特异性MR成像技术构建了PD脑影像组学诊断模型,不仅证实了团队前期发现的黑质脑铁沉积在PD病理生理学机制中的核心地位,还显示出黑质铁沉积联合其他优化的脑部特征在综合诊断PD中的临床转化能力。

参考资料:https://www.sohu.com/a/546402360_121118801

1.2 铁死亡在帕金森病中的作用

2022年2月,中国医科大学的研究者们在Trends in Molecular Medicine杂志上发表了题为“Ferroptosis in Parkinson’s disease:glia–neuron crosstalk”的综述性文章,本综述研究了不同类型的胶质细胞在调节神经元铁性死亡中的可能作用。最后,研究者回顾了目前针对铁稳态的帕金森病临床试验。尽管临床试验已经在评估帕金森病的铁死亡调节,但关于金属离子在帕金森氏病发病机制中的代谢和调节仍不清楚。

胶质细胞活化和铁蓄积在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一。帕金森病的两个主要病理特征是黑质致密部(SNPC)DA神经元的进行性丢失以及路易体和路易突的形成。错误折叠和聚集的α-突触核蛋白(α-SYN;见词汇表)是路易氏病理的主要蛋白质成分。

值得注意的是,在帕金森病的发生和发展过程中,胶质细胞的激活是明显的。激活的神经胶质细胞可以起到双刃剑的作用,因为它们可以通过释放神经营养因子和吞噬作用发挥神经保护作用,同时通过释放促炎细胞因子来介导神经元损伤。脑影像和病理研究显示帕金森病患者SNPC中铁沉积与DA神经元丢失相关,提示铁稳态失衡可能是帕金森病患者神经元死亡的密切相关因素。这种铁依赖型细胞死亡称为铁死亡。培养的DA细胞中过多的铁蓄积可引发铁死亡。在暴露于DA神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)和6-羟基多巴胺(6-OHDA)的SH-SY5Y(人神经母细胞瘤)细胞中也有铁死亡的报道。

帕金森病病理中铁死亡的证据

铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式,由铁代谢异常和严重的脂质过氧化引起,导致氧化应激和细胞死亡。与细胞凋亡和其他形式的细胞死亡不同,铁死亡引起的细胞学变化包括细胞体积缩小和线粒体脊消失,线粒体膜密度增加,以及线粒体膜外膜破裂。然而,嗜铁细胞的细胞核保持其结构的完整性,没有细胞质或细胞器肿胀,质膜破裂,或形成凋亡小体。铁死亡可能由多种途径调节,包括铁代谢、氧化应激和细胞毒性氨基酸代谢。此外,铁死亡的易感性也可能受到其他途径的影响,如铁下垂抑制蛋白1(FSP1)-辅酶Q10(CoQ10)

在过去的十年里,在探索铁死亡的生化机制方面取得了快速的进展。多项研究表明,铁死亡可加重神经毒性和脑损伤。因此,铁死亡特异性抑制剂在帕金森病治疗中的应用获得了势头,因为这些铁死亡抑制剂可以挽救神经元死亡,并代表了帕金森病的新治疗靶点。

参考文献:Ferroptosis in Parkinson’s disease:glia–neuron crosstalk

https://news.bioon.com/article/f7cde232405a.html

1.3 Nat Neurosci:科学家在死亡的帕金森疾病患者中识别出了一种新型脑细胞亚型

大脑黑质致密部(SNpc)中多巴胺能神经元的丧失是帕金森疾病发病的一种决定性病理性标志,然而,目前研究人员并没有完全确定与多巴胺能神经元易感性相关的分子特征。近日,一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Single-cell genomic profiling of human dopamine neurons identifies a population that selectively degenerates in Parkinson’s disease”的研究报告中,来自美国等多个国家的科学家们通过研究在帕金森疾病患者中识别出了一种新型的脑细胞亚型,文章中,研究人员利用新型RNA测序技术分析了大脑黑质中的脑细胞,随后将其与帕金森疾病患者中未受影响的细胞进行比较来确定其细胞间的差异。

研究人员利用最近开发的单细胞RNA技术来对特定组织样本中的单一细胞进行测序,随后利用其来确定大脑黑质细胞中哪些基因会产生蛋白质,随后将其分为了10个亚型。接下来,研究人员在死亡时患有帕金森疾病(或路易体痴呆症)的10名患者机体中获得了大脑样本,他们对所有样本都进行了相同类型的RNA测序技术,同时对采集自未受影响的个体的多份大脑样本进行了测序,最后比较了这两组样本来寻找样本之间的差异,结果发现,其中一种脑细胞亚型在帕金森患者机体中减少了,这或许就表明,这类细胞是在帕金森疾病患者中受影响最大的。

研究者指出,相同的易感性患者群体或能被特异性地富集与帕金森疾病相关的遗传风险,这或许就强调了细胞的内在过程在确定多巴胺能神经元对帕金森疾病相关的神经元退化的不同易感性中的重要性。

数据来源:https://news.bioon.com/article/30b1e2713355.html

1.4 Nature Communications:家族性帕金森病的研究获进展

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组在Nature Communications上,发表了题为The hereditary mutation G51D unlocks a distinct fibril strain transmissible to wild-type α-synuclein的研究成果。该研究发现α-syn遗传突变G51D可形成一种全新的α-syn病理纤维类型(strain)。这种新的G51D strain具有比WT strain更低的结构稳定性和更强的细胞毒性,并可以通过交叉接种(cross-seeding)的方式诱导WT α-syn形成类似于G51D strain的聚集。

科研人员首先表征了G51D α-syn strain的理化和病理性质,发现G51D strain具有不同于WT strain的右手螺旋构象,并具有较低的纤维结构稳定性;G51D strain具有更强的细胞毒性,且可诱导神经元内源α-syn形成更多聚集(图1)。研究人员进一步利用冷冻电镜技术解析了G51D strain的高分辨率结构,发现G51D strain形成了与WT strain不同的具有更小的纤维核心的结构。该构象与之前发现的E46K strain具有相似性,不同的是51位点的突变破坏了E46K strain中原有的由残基45-53组成的β-发夹。

目前,研究已发现携带G51D突变的fPD病人均是杂合突变,WT与G51D α-syn共同存在于体内。那么,G51D strain是否影响WT α-syn纤维的组装?cross-seeding实验发现,G51D的纤维种子可以加速WT α-syn单体的聚集,并诱导WT单体形成与G51D strain相同的右手螺旋纤维。研究利用三维电镜重构进一步发现,G51D strain的种子能够诱导WT α-syn形成G51D strain的构象。因此,更强细胞毒性的G51D strain可能会扩散到WT α-syn,从而协同加速fPD病人的病程。

此外,研究还发现,相比于WT和G51D单体独立自组装体系,WT和G51D二者混合能显着增强系统中蛋白淀粉样聚集的能力。WT和G51D α-syn能够共同组装形成具有新结构特征的纤维,而其中的共组装分子机理研究仍在进行。综上,该研究推进了关于遗传突变和WT α-syn淀粉样纤维组装机制以及不同病理性strain选择性问题的研究,为探究α-syn病理性淀粉样纤维组装机制和fPD致病机理的研究提供了新视角。

数据来源:https://news.bioon.com/article/ba76e191990a.html

二、重大活动

2.1 FDA批准GV-971开展治疗帕金森病的国际多中心II期临床

上海药物研究所宣布,已收到FDA的书面通知,批准原创阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊(代号:GV-971,商品名:九期一)开展治疗帕金森病的国际多中心II期临床试验(IND159315)。这是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的国际多中心II期临床,为期36周。该研究计划纳入300例早期帕金森病患者,在北美和亚太地区的30家临床中心开展,以评估GV-971治疗早期帕金森病的疗效和安全性。

帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二大常见的神经系统退行性疾病,发病机制至今未有定论,但普遍认为其与α-突触核蛋白聚集、神经炎症以及氧化应激、线粒体功能障碍有关。近几年越来越多研究表明,肠道菌群与帕金森病的发生发展高度关联。

GV-971是全球首款靶向脑肠轴的阿尔茨海默病药物,2019年11月在国内获药监局有条件批准上市。该批准主要基于一项纳入818例患者的III期临床。不过因为只有一个主观指标ADAS-Cog支持其上市,其他有效性指标如CIBIC-plus只有非显着的趋势,而ADCS-ADL和NPI两个指标与安慰剂无差异,业内很多人对GV-971的疗效表示质疑。2022 年 5 月 13 日,绿谷医药科技在其微信公众号发布了《关于提前终止甘露特钠胶囊(GV-971)国际多中心 3 期临床研究的公告》,主要原因应该是资金保障不到位,研究成本逐步增加,在多重不利因素之下,最终做出了这个令人遗憾的决定。

参考资料:https://news.bioon.com/article/c182e2123851.html

https://mp.weixin.qq.com/s/tXGTOurKQUAO1K2tSNbvFA

2.2 睿健医药“擎旗” 国内首家帕金森领域多能干细胞衍生药物IND受理

2022年的“世界帕金森日”,武汉睿健医药科技有限公司(简称“睿健医药”)就正式向国家药审中心提交了帕金森研发管线NouvNeu001的IND申请,4月27日,国家药审中心正式受理了这一申请。

临床前数据显示,通过睿健医药自研的高效化学小分子诱导功能细胞再生技术,NouvNeu001 移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元,分泌多巴胺递质,并与体内原有神经元形成神经连接,产生综合性的治疗功能,改善帕金森症状。为帕金森疾病提供了一条崭新的细胞药物临床治疗路径。

值得一提的是,此次NouvNeu001 IND受理,也让睿健医药正式成为国内首家、国际上第二家在帕金森领域多能干细胞衍生药物临床申请获得受理的生物医药公司,仅次于拜耳旗下的BlueRock。

参考资料:https://news.bioon.com/article/4af4e2569862.html

三、技术应用

3.1 ACS Omega:浙大开发出电子鼻或可诊断帕金森

来自浙江大学等研究机构在国际知名期刊ACS Omega上发表了题为“Artificial Intelligent Olfactory System for the Diagnosis of Parkinson’s Disease”的研究成果,研究人员开发了一种便携式人工智能嗅觉(Artificial Intelligent Olfactory, AIO)系统,或称“电子鼻”,这种系统可通过皮肤散发的气味诊断受试者是否患有帕金森病。

研究人员发现帕金森氏症患者会分泌更多的皮脂(一种由皮肤皮脂腺产生的油性蜡状物质),同时帕金森病也会促使身体中酵母、某些酶和激素的增加,这些物质结合在一起就会产生某种特定气味。尽管像Milne这样的“超级嗅觉者”非常罕见,但研究人员已经使用气相色谱-质谱法(GC-MS)分析了PD患者皮脂中具有气味的化合物,鉴于仪器体积庞大、处理速度慢且价格昂贵,研究人员希望尽快开发一种快速、易用、便携且廉价的气相色谱(Gas chromatography,GC)系统,通过气味诊断帕金森,使其适用于医疗单位快速检测。

该研究团队共征集了63位受试人员,其中包括31名帕金森病患者和32名健康受试者(对照组),通过用纱布擦拭参与者的上背部,收集用于做研究的皮脂样本。研究人员进一步用电子鼻分析了纱布中散发出的挥发性有机物,发现三种气味化合物辛醛、乙酸己酯和紫苏醛在两组之间存在显着差异,然后利用这些化合物建立了帕金森诊断模型。

接下来,研究人员利用该模型分析了另外12名PD患者和12名健康对照者(验证集)的皮脂,发现预测PD的准确率为70.8%(仅仅基于用于建模的三种化合物的识别)。当使用该模型识别真正PD患者时,其敏感性高达91.7%,但其特异性仅为50%,表明假阳性率很高。这是由于当患者皮脂中其它干扰化合物的保留时间与以上三种生物标志物的保留时间相同时,AIO系统会默认为上述三种化合物,从而出现假阳性。

研究人员表示,在电子鼻准备好用于临床之前,团队还需要进行更多的实验以提高模型的准确率。期望以后各种普通诊所和医疗单位能够使用这种小型的、便捷式的设备对PD患者进行检测。

参考文献:Artificial Intelligent Olfactory System for the Diagnosis of Parkinson’s Disease

3.2 JPD:皮肤活检或能帮助识别出帕金森疾病患者

一篇发表在国际杂志Journal of Parkinson’s Disease上题为“Presence of Skin α-Synuclein Deposits Discriminates Parkinson’s Disease from Progressive Supranuclear Palsy and Corticobasal Syndrome”的研究报告中,来自博洛尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现,帕金森疾病患者的大脑和皮肤中存在生物标记物磷酸化的α-突触核蛋白(p-syn)在神经元中的沉积,这或许就能将这些患者与另一中因tau蛋白的积累而导致的帕金森疾病症状的患者区分开来,这或许有望帮助研究人员对多种不同的帕金森疾病亚型患者进行早期识别和鉴别诊断。

这项研究中,研究人员从2014年5月到2017年4月招募了26名帕金森疾病患者、26名PSP(18名)或CBS(8名)患者以及26名健康个体,所有个体均在3个部位进行了皮肤活检,包括腿部、大腿和颈部区域,从而研究这些皮肤神经中的p-syn沉积情况,结果发现,除了两名PSP/CBS患者外,其余患者和所有健康个体均不存在皮肤中的p-syn沉积, 相反,所有的帕金森疾病患者都表现出了p-syn的沉积。研究人员对这两名携带p-syn沉积的PSP和CBS患者感到非常惊讶,其中一种可能性是这两名患者被误诊了,然而其临床和MRI的结果证实了诊断结果,而另一种耐人寻味的可能性就是,一些患者或许存在混合的病理学表现,即其机体中同时发生了多种神经变性疾病,这两名患者都携带有更为典型的帕金森疾病的一些非典型特征,这或许就揭示了一种非典型的突触核蛋白病理学表现。

因此,本文研究结果表明,检测皮肤中p-syn的积累或许能帮助进行帕金森疾病的诊断,本文中所有的帕金森疾病患者和2名(26名患者中有2名)临床诊断的PSP/CBS患者都存在p-syn的积累,此外,这两名患者的临床特征或许揭示了一种非典型的突触核蛋白疾病表现或混合的病理学表现。

参考文献:Presence of Skin α-Synuclein Deposits Discriminates Parkinson’s Disease from Progressive Supranuclear Palsy and Corticobasal Syndrome


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