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阿尔茨海默症最新研究进展

发布:大分子生物 阅读量: 行研报告 2022-06-21

一、研究进展

1.1 主观认知衰退(SCD)合并淀粉样蛋白阳性可作为阿尔茨海默病2期的临床诊断指标

国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)的研究框架通过淀粉样蛋白和tau聚集的生物标记物的存在来定义AD。在这个框架中,AD的临床症状通过一个数字方案进行分类,分为六个阶段,从完全无症状的临床前阶段1到严重痴呆阶段6。这一阶段的初始轻微症状被标记为阿尔兹海默症的第2阶段,发生在广泛研究的痴呆前期轻度认知障碍(MCI)阶段(第3阶段)之前。AD第2阶段的症状特征是SCD、轻微的客观认知下降、尚未达到MCI标准、以及情绪或行为的轻微变化。近期,《Alzheimer’s & Dementia》期刊上发表了题为“Subjective cognitive decline and stage 2 of Alzheimer disease in patients from memory centers”的文章,作者指出在咨询记忆服务的老年人中,有相当一部分人被告知有认知功能下降,同时在诊断性认知测试中表现良好,这种情况被称为主观认知衰退(SCD)。那些患有SCD的个体组成的群体中,个体客观认知能力下降和痴呆症的风险增加。并且研究表明,SCD与的淀粉样蛋白阳性程度相关,具体取决于所研究样本的具体特征,在考虑到未来对阿尔茨海默病(AD)早期治疗的需求,旨在预防痴呆症时,关键在于探索那些寻求医疗帮助的SCD患者是否可以作为识别处于疾病早期阶段的临床标记。

作者基于多中心记忆诊所的德国神经退行性疾病中心(DZNE)纵向认知障碍和痴呆研究(DELCODE)的独立的数据,将他们分为两组,对寻求医疗帮助的SCD患者(即SCD组),通过广告募集认知无障碍的对照组,无SCD(即对照组CO)。作者及其团队探讨了SCD组与CO组在症状特征和AD生物标志物方面是否存在差异。进一步测试了处于病理性AD连续阶段中的SCD患者(淀粉样蛋白阳性,SCD–A+)与淀粉样蛋白阳性的CO组(CO–A+)患者在这些变量上是否存在差异。最后,在长达5年的时间里测试了淀粉样蛋白病理学对SCD和CO两组个体认知能力下降的影响差异。

DELCODE研究的数据全面描述了记忆中心患者的SCD特征,并支持AD连续体第2阶段的概念,即完全无症状的第1阶段和第3阶段(MCI)之间的过渡阶段,包括SCD的症状三联征、轻微的认知功能障碍和轻微的行为症状以及更快的下降速度。作者认为,SCD所指示的AD连续体的第2阶段,特别是在寻求医疗帮助的患者中,并经淀粉样蛋白病理学证实,是目前早期干预试验以及未来早期疾病识别和治疗的一个有希望的目标。

参考文献:

Jessen F, Wolfsgruber S, Kleineindam L, et al. Subjective cognitive decline and stage 2 of Alzheimer disease in patients from memory centers. Alzheimers Dement. 2022 Apr 22.

1.2 核酸治疗: miR-23b-3p是一个有希望的阿尔茨海默病治疗靶点

近日,来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR-23b-3p rescues cognition in Alzheimer’s disease by reducing tau phosphorylation and apoptosis via GSK-3b signaling pathways”的文章,该研究的发现有力地支持了miR-23b-3p在AD中发挥神经保护作用的假设,从而确定miR23b-3p是一个有希望的AD治疗靶点。

在本研究中,研究者探讨了miR23b-3p对AD的潜在治疗作用及其机制。淀粉样前体蛋白(APP)/早老素1(PS1)双转基因小鼠(APP/PS1小鼠)大脑皮质miR-23b-3p表达降低。这种减少在APPswe细胞、SAMP8小鼠脑和AD患者的血浆中得到证实。此外,与tau病理有关的主要tau蛋白激酶-3b(GSK-3b)被确定为miR-23b-3p的靶标。

体内功能研究表明,在APP/PS1小鼠脑室注射miR-23b-3p可通过抑制GSK-3b的表达和激活来改善认知障碍、组织病理学改变和多个部位的tau磷酸化免疫反应。同样,在APPswe细胞中miR-23b-3p的上调抑制了GSK-3b介导的tau过度磷酸化、AB1-42的产生和神经元的凋亡,导致GSK-3b/p-tau和Bax/caspase-3通路的抑制。

总之,研究者在体外和体内的研究结果提供了证据,表明miR-23b-3p通过减少tau过度磷酸化导致的细胞凋亡而在AD中发挥保护作用。MiR-23b-3p相关的神经保护机制可能是miR-23b-3p抑制脑内的GSK-3b。因此,miR-23b-3p是治疗AD的新的治疗策略的潜在靶点。

参考文献:

Hailun Jiang et al. miR-23b-3p rescues cognition in Alzheimer’s disease by reducing tau phosphorylation and apoptosis via GSK-3b signaling pathways. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Apr 18;28:539-557. doi: 10.1016/j.omtn.2022.04.008.

1.3 Nature Structural & Molecular Biology:阿尔茨海默症发病机制研究获进展

Nature Structural & Molecular Biology在线发表了中国科学院深圳理工大学叶克强团队和武汉大学人民医院张振涛团队完成的最新成果。研究发现,脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL共价修饰Tau蛋白的K353位点,促进Tau的聚集和病变的播散。该研究为探索阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制研究提供了新视角。

科研团队针对脑内Tau蛋白聚集的分子机制进行了长期探索。前期研究发现,蓝斑部位的单胺氧化酶A(MAO-A)将去甲肾上腺素氧化为DOPAGEL,DOPAGEL激活了天冬酰胺内肽酶(AEP)的表达,AEP剪切Tau蛋白,促进其聚集和播散(Journal of Clinical Investigation,2020)。而后,该团队发现ApoE3与Tau相结合,减少AEP对Tau的剪切,但AD相关的等位基因ApoE4失去了结合Tau蛋白的能力,使Tau更易被AEP剪切;ApoE4能够抑制囊泡单胺转运蛋白VMAT的水平,使去甲肾上腺素难以进入突触囊泡,而滞留在胞浆中被MAO-A氧化,生成DOPAGEL(Acta Neuropathologica,2021)。

最新研究进一步探索了DOPAGEL对Tau的修饰作用,发现DOPAGEL可以直接共价修饰Tau的K353位点,与全长的Tau相比,AEP剪切形成的Tau蛋白片段更易被DOPAGEL修饰。DOPAGEL修饰的Tau蛋白聚集能力更强,且形成的病理性聚集体作为“种子”诱导Tau蛋白单体的聚集能力更强。在Tau转基因小鼠脑内阻断MAO-A的活性,或将Tau的K353位点突变后可以阻断DOPAGEL对Tau的修饰,部分缓解Tau病变的播散。

本研究揭示了为何AD发病过程中蓝斑区域的Tau蛋白首先发生聚集形成病理性包涵体,这对阐释AD患者脑内Tau蛋白聚集体的起始和播散过程具有重要的启示作用。这样,在AD疾病的早期对MAO-A用小分子药物进行抑制或极大减缓Tau的病理改变。然而,这一新机制可否推广到其他与Tau病理改变有关的Tauopathies疾病,需要进一步实验验证。

参考资料:

https://news.bioon.com/article/b47de235630a.html

二、重大活动

2.1 抗阿尔茨海默症药甘露特钠GV-971(中国商品名:九期一)临床试验项目暂停

5月13日,绿谷制药正式发布公告,证实九期一国际三期临床将暂停实施。对于该项临床实验暂停的主要原因,绿谷方面表示:一是由于全球新冠疫情反复导致患者脱落率增加,导致研究质量降低,研究成本增加;二是由于全球经济大环境导致融资难度加大,销售现金流受疫情影响难以持续支出逐步扩大的临床研究资金需求,采取保守策略。

公开资料显示,甘露特钠胶囊(GV-971,中国商品名:九期一)是中国原研治疗阿尔茨海默病(AD)新药,于2019年11月2日通过优先审评审批程序在中国获批上市,2020年4月8日GV-971国际多中心3期临床研究申请获美国FDA批准。

GV-971国际3期临床研究先后获11个国家/地区药品监管机构批准,在全球162家中心开展了多中心双盲安慰剂对照研究。截至2022年4月26日共筛选1308例,随机入组439例。其中北美入组257例,欧洲入组118例,中国入组64例。

绿谷方面表示,九期一国际三期临床在2020年全球新冠疫情爆发时启动,当时推进中,面临病人筛选和入组的困难。除影响入组外,由于阿尔茨海默病的病程较长,需要长期随访且大多数环节需要到院实施以保证临床数据的可靠性和科学性,COVID-19疫情的爆发则很大程度上阻碍了这些试验条件。

参考资料:

https://www.163.com/dy/article/H7LAAFM605199T9O.html

2.2 港科大公布阿尔茨海默病最新研究成果:一滴血可筛查患者,准确率超96%

近日,来自香港科技大学(下称“港科大”)“香港神经退行性疾病中心”的跨学科科研团队在新闻发布会上公布了关于早期诊断阿尔茨海默病及基因治疗的最新研究成果,包括研发血液检测方法、建立新型干细胞药物开发平台等。

该项目由中国科学院院士、港科大晨兴生命科学教授叶玉如牵头。“阿尔茨海默病60%—80%是遗传因素,通过基因传给了下一代。”叶玉如说,遗传风险因子能在病症出现之前被检测出来,用以预测罹患阿尔茨海默病的风险,同时为疾病分子靶点和药物研发提供关键信息。

据发布会介绍,目前多数临床诊断只能靠病史评估和认知能力测试。在不断努力下,港科大该团队发现,阿尔茨海默病患者的血液蛋白含量与普通人不同,便依此识别出血液蛋白生物标志物,研发了一种血液检测方法:在一滴血液中测量19种蛋白质的含量,这种血液检测法具有低样本量、易采集、高度特异性等优势,能帮助及早筛查患病者,并评估其病情发展阶段,准确率超96%,可开发为临床工具。“若患者在早期阶段就被识别出来,药物干预效果肯定是最好的。”叶玉如说。

在制药方面,目前多数受批准药物仅能用于阿尔茨海默病症状缓解。现阶段,团队建立了新型干细胞药物开发平台,从患者的血细胞中确定靶点、开展药物筛选及评估药物反应,接下来还会进一步推进。

数据来源:

http://finance.china.com.cn/industry/medicine/20220518/5808204.shtml

三、技术应用

3.1 临床质谱技术应用

在政策对临床质谱应用端和仪器端的高关注度、居民旺盛的医疗健康需求、体外诊断技术升级迭代的背景下,临床质谱行业近年来融资事件频发,多家明星投资机构重金押注,豪思生物、佰辰医疗、凯莱谱、瑞莱谱等企业均获得了过亿融资。从融资轮次、融资总额、投资机构等角度看,临床质谱在资本市场仍正处于快速上升期,是当下生命科学领域最火赛道之一。政策的密集扶持和资本的重金加注共同助推了中国临床质谱行业高速发展,白皮书对 2021 年中国临床质谱主要细分市场的规模进行了计算, 2021 年中国临床质谱整体市场规模超百亿人民币。

阿尔茨海默症最新研究进展(图1)

虽市场规模超百亿,但目前中国临床质谱行业仍处于发展早期,中泰证券估算中国临床质谱中期潜在市场 300 亿元,而阿尔茨海默症、心血管病和肿瘤的质谱创新应用将成为未来重要的临床质谱增量市场,中国阿尔茨海默症患者约 1000 万,心血管患者人数达到 3.3 亿人,庞大的临床检测潜在群体为行业构筑了千亿蓝海市场。

数据来源:

https://i.ifeng.com/c/8GLiDWs7gRX

一、项目进展

4.1 国内阿尔茨海默症生物标志物相关临床试验项目

目前可查询到国内共开展了30项阿尔茨海默症生物标志物相关临床试验项目,其中3项已完成,2项终止状态。

详细信息:

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Alzheimer+Disease&term=biomarker&cntry=CN&state=&city=&dist=

4.2 2022 阿尔茨海默病全球药物开发pipeline汇总

Jeffrey Cummings等人于2022年3月份发表在Alzheimer s and Dementia 上,回顾了目前用于治疗AD的临床试验和正在开发的药物。在这篇综述中,他们利用人工智能(AI)和机器学习(ML)结合的方法对来自美国国家医学图书馆和clinicaltrials.gov(美国临床试验资料库)的数据资料进行分析。包含172个试验,143种药物,评估的大多数药物都是针对AD中涉及的各种生物过程的疾病缓和药物(DMT),总结了这些药物的作用机制(MoA)及主要的试验特征。

研究者在172项治疗AD的试验中确定了143种药物(截止到2022年1月25日)。其中47项3期试验中有31种药物;94项2期临床试验中有82种药物;31项1期试验中有30种药物。

36%的3期试验仅涉及北美,40%包括北美和非北美国家。54%的2期试验通常在北美进行;64%的试验将北美列为试验地点(仅在北美进行的试验加上在北美和非北美地点进行的试验)。在三个阶段中,48%的试验仅在北美进行;33%仅在北美以外进行;20%是在北美和非北美地区进行的。北美参与了在clinicaltrials.gov上注册的所有试验的67%。

在31项3期DMT类药物试验中,六项试验(19%)使用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)作为评判标准,六项(19%)使用淀粉样蛋白PET或脑脊液(CSF)淀粉样蛋白作为衡量标准。3期DMT试验中有5项(16%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率或淀粉样蛋白PET作为评估标准,1项试验使用血浆磷酸化tau (p-tau)作为评估标准。

在第2阶段,12项(14%)DMT试验使用淀粉样蛋白PET作为评估标准,5项(6%)使用CSF 淀粉样蛋白或淀粉样蛋白比率,12项(14%)使用淀粉样蛋白PET或CSF淀粉样蛋白作为评估标准。2期DMT试验中有6项(7%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率作为评估标准,4项(5%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率或淀粉样蛋白 PET,3项(4%)使用Tau PET作为评估标准,以及1项试验(1%)使用淀粉样蛋白PET或CSF-tau作为评估标准。

在所有正在进行的试验中,将有3,878,843人参与临床试验。

根据CADRO靶点分类的临床试验所有阶段中疾病调节剂的作用机制,包括针对淀粉样蛋白的药物(20种)、tau(13种)、炎症(23种)和突触可塑性(19种)。在17个类别中(不包括未知和其他类别),共有15个类别是正在研发中的药物。

AD的临床试验针对一系列强大的生物过程,包括CADRO分类中确定的大多数生物过程。随着单克隆抗体aducanumab的批准,淀粉样蛋白疗法已经有了明显的进展。其他针对淀粉样蛋白的方法以及tau异常、炎症和突触功能障碍的治疗在AD药物开发流水线中得到了很好的体现。尽管当前的新冠病毒大流行带来了挑战,但AD药物的临床试验仍在进行。生物标志物越来越多地被用来为临床试验提供信息,包括它们在诊断和结果中的应用。新的临床结果测量,尤其是综合量表和评分,为治疗反应提供了更高的敏感性。

参考资料:

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12295


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