导读：目前，常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)的神经系统检查结果尚不清楚。为了进一步了解ADAD的神经检查结果和意义，最近在《阿尔茨海默病与精神病杂志》上发表了一篇题为“常染色体显性阿尔茨海默病神经检查结果的模式和实施”的文章;痴呆。通过比较症状突变携带者和非突变携带者的神经系统检查，研究人员确定了ad神经系统的检查结果，包括其与认知下降的关联和预测价值，以及与症状突变携带者脑萎缩的关联。

一个多世纪以来，神经系统检查一直是评价神经系统疾病的基础。结果是高度标准化的，可以定位在相关的大脑区域。同时，协助医生以无创、耗时、经济的方式诊断和治疗AD患者。约40%的患者通过门诊体检和病史可以正确诊断。常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)是罕见的单基因AD。ADAD与散发性AD有广泛的重叠。就临床表现而言，AD和散发性AD均表现出典型的遗忘和非典型的非遗忘认知症状，以及运动症状等非认知临床症状，癫痫发作和肌阵挛。

研究方法

参与者：作者分析了显性遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)的观察性研究数据，该研究旨在调查ADAD风险人群或ADAD患者临床和生物标记物随时间的变化过程。DIAN的观察性研究包括ADAD无症状和有症状MC的数据以及ADAD MC(非MC)突变阴性家族成员的数据。由于进入DIAN研究的先决条件是具有已知ADAD突变的家庭的成员，因此没有纳入无ADAD突变的早发性AD患者。因此，这里研究的所有早发性AD患者都携带有早老素1(PSEN1)突变、或是编码淀粉样前体蛋白(APP)、或是有早老素2(PSEN2)突变的遗传因子。

遗传分析：用聚合酶链式反应扩增PSEN1、PSEN2和APP的外显子，然后进行Sanger测序。

神经学检查：DIAN的观察性研究包括全面的、结构化的神经学检查，由一名训练有素的临床评分人员在每次就诊时完成。检查项目包括视力障碍、听力障碍、震颤、意识、脑神经检查结果、运动强度、指鼻试验、脚跟到胫骨的测试、感觉测试、深腱反射、足底反射、步态和其它发现。每个项目被评级为不存在或存在或正常或异常。

症状性ADAD的定义和分类：根据DIAN之前的研究，临床痴呆症评分(CDR)全球评分被用来将个体分类为有症状(CDR全球评分>0)或无症状(CDR全球评分=0)。为了研究ADAD病程中NEF的模式，作者根据CDR全球评分对症状性MC进行分层(CDR全球评分为0.5、1、2或3)。由于CDR 2组(n=7)和CDR 3组(n=5)数量较少，将这些组放在一起组成CDR评分>1的MC组。

阿尔茨海默病神经学检查结果的确定和分组分层：比较症状性MC和非MC在神经学检查的单个分量表中出现的频率。由于两组都相对年轻(分别为46.1岁和38.2岁)，年龄差异只有7.9岁，作者没有进行年龄匹配，这可能会导致自身的偏倚。对于那些在有症状的MC中比在非MC中更频繁出现的神经检查子量表结果，作者引入了阿尔茨海默病神经检查结果(AD-NEF)术语。然后，根据是否至少存在一个AD-NEF将症状性MC分为有AD-NEF的症状性MC和没有AD-NEF的症状性MC。后一种分层是为了形成横断面人群，即通过使用基线调查的数据，以及只包括至少有基线访问和一次随访的有症状MC的纵向人口(图1)。

病程的计算：如果参与者在DIAN观察性研究中被评定为有症状，则分级临床医生通过从预定义的症状列表中探索最早的进行性症状来确定症状出现时的年龄。疾病持续时间的计算方法是参与者评估时的年龄减去她/他最早出现症状时的年龄。

相关合并症：对数据集进行筛选，以寻找可能影响NEF的相关并发症。两名参与者有中风病史，一名在有症状的MC组，一名在非MC组(0.8% VS 0.5%，P=1)。有3名参与者有创伤性脑损伤史，1位在有症状的MC组和2位在非MC组(0.8% VS 0.9%，P=1)。在无AD-NEF的症状性MC组中，有中风病史的一个症状性突变携带者也是纵向数据集的一部分。患有创伤性脑损伤的有症状的MC不在纵向数据集中。这些参与者被包括在分析中，因为不能确定这些合并症是否实际影响NEF，非常罕见，在组之间平均分布，以及在中风的情况下可能是AD相关性脑淀粉样血管病变的结果。

磁共振成像：结构MRI包括三维磁化准备梯度回波快速采集(3D MPRAGE)序列，在3T扫描机上，体素分辨率为1.1×1.1×1.2 mm。在目前的分析中，作者使用了Desikan-Killiany Atlas Space中的自由搜索处理感兴趣区(ROI)数据(即皮质厚度和皮质下体积)。

统计分析：连续变量用t检验和分类变量用卡方检验或Fisher精确检验。

神经学检查发现的频率：组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。Benjamini-Hochberg方法进行多重比较。

横断面分析：为了分析AD-NEF的存在与认知随时间的变化的关系，作者以主效应、AD-NEF的存在/不存在和以CDR-Sum of Box(CDR-SB)为结果度量的疾病持续时间*AD-NEF的存在/不存在交互作用项为指标，建立了包含随机截距的线性混合效应模型。CDR-SB得分范围从0到18，数值越高，表明认知表现越差。选择CDR-SB是基于其作为结果参数的优势，包括对认知能力的全面评估和有症状MC的AD几乎呈线性下降。进行探索性横断面结构MRI分析，以确定ADNEF的存在是否与通过皮质厚度和皮质下体积确定的灰质萎缩增加相关，使用控制病程的协方差分析(ANCOVA))和正电子发射断层扫描标准化摄取值比(PIB-PET SUVR)。

图1. 流程图: 确定AD神经系统检查结果 (AD-NEF)、分层和分析的过程。

结果

表1. 有症状的突变携带者和突变非携带者的基线特征比较

图2. 症状性突变携带者和非携带者之间神经系统检查结果频率的比较。

AD神经系统检查结果

从118例症状性MC和211例非MC中获取AD神经系统检查结果(AD-NEF)的基线数据。Table 1列出临床和遗传参数，并在组间进行了比较。至少存在一个NEF定义的异常神经系统检查结果在症状性MC组比非MC组更常见(65.1% VS 25.3%，P<.001)。在神经系统检查中有症状的MC在9个项目中异常表现较多。最高的是深肌腱反射(35.9% VS 3.3%，P<.001)，其次是其它(22.4% VS 2.7%，P<.001)、步态(17.8% VS 2.8%，P<.001)、脑神经检查(14.4% VS 4.7%，P=.002)、震颤(12.7% VS 4.7%，P=.009)、指鼻试验(11.0% VS 0%，P<.001)，足跟至胫骨测试(7.7% VS 0.5%，P=.001)、足底反射(6.8% VS 1.4%，P=.02)和运动强度(5.1% VS 0.9%，P=.027)。神经学检查的这九个项目异常发现在本文中被称为AD-NEF。在进行多重比较校正后，这些差异仍有显著统计学意义。

神经系统异常检查结果在非MC中没有明显高于有症状MC的症状(图2)。CDR总分为0的MC与非MC之间的AD-NEF频率差异无统计学意义(11.1% VS 14.6%;P=0.33)。在AD-NEF中最常见的发现是不对称的活跃的深肌腱反射，行走时手臂摆动减少，眼球跳动平稳，姿势震颤和肌肉张力增加(图3)。本研究中的ADAD MC有46种不同的突变(49个PSEN1，1个PSEN2，6个APP突变)。使用卡方检验和Benjamini-Hochberg方法对单个AD-NEF在单个突变之间的各自频率进行比较。在单个ADAD突变之间，AD-NEF的发生频率没有差异。

图3. 五个最常见的AD神经系统检查结果组中的特定体征及其频率。

按疾病分期分层的症状性MC中的AD-NEFS

根据CDR全球评分确定的疾病分期，分析有症状MC中AD-NEF的频率(图4)。AD-NEF的出现频率在整个病程中呈上升趋势。在AD-NEF的所有病期中，深肌腱反射异常是最常见的发现。在CDR=0.5时频率为33.3%，CDR为1时频率保持稳定，在CDR>1时频率上升至58.3%。 步态障碍在CDR=0.5时为9.0%，在CDR=1时为28.6%，在CDR>1时为50.0%。 脑神经检查发现异常的频率在不同疾病分期中处于中等范围：CDR=0.5时为11.5%，CDR=1时基本稳定(10.7%)，CDR>1时为41.7%。在CDR为0.5时，震颤发生率为9.0%，CDR为1时，震颤发生率为14.3%，CDR>1时，震颤发生率为33.3%，CDR为0.5时，异常率为2.6%，CDR为1时，异常率为28.6%，CDR>1时，震颤发生率为25.0%，CDR为1.3%，CDR为17.9%，在CDR>1或为1的情况下，AD-NEF处于中等频率范围。足底反射异常的频率在所有疾病阶段都在较低的频率范围内。CDR为0.5时出现频率为6.4%，CDR为1时为3.6%，CDR>1时为16.7%。在所有疾病阶段的较低频率范围内还有运动强度异常，CDR = 0.5时发生率为3.8%，CDR = 1时轻微增加至7.1%，CDR>1时增加至8.3%。

图4. 按全球 CDR 评分分层的AD神经系统检查结果的频率。

所有AD神经系统检查结果的频率随CDR增加而增加。深部腱反射异常是所有疾病阶段最常见的发现。随着常染色体显性AD的进展，步态障碍的频率增加最为剧烈。

AD-NEF与认知的关系

为了分析AD-NEF与认知表现的关系，根据AD-NEF的存在(n=64)或不存在(n=42)将有症状的MC分组有AD-NEF的症状性MC的认知能力比无AD-NEF的症状性MC差(平均CDR-SB评分：4.32 VS 2.59，P=0.007)，由病程决定的病期无显著差异(平均病程：3.9 VS 3.6年，P=0.53)。线性混合效应模型显示AD-NEF的存在对认知能力有显著影响(病程：估计=0.406，标准误差=0.186，P=.031;病程*AD-NEF交互作用的存在：估计=0.572，标准误差=0.221，P=.011)。在这个横断面模型中，无AD-NEF的症状性MC的CDR-SB每年下降0.41分，而有AD-NEF的MC的CDR-SB下降0.98分。有症状的AD-NEF MC下降更明显，CDR-SB每年下降0.57分(图5A)。

AD-NEF与MC灰质萎缩的关系

在有症状的MC中，作者发现AD-NEF的存在与颞顶皮质(左侧楔前、左侧扣带后、左侧内嗅皮层、右侧颞上回)和双侧海马区更大的灰质萎缩相关(图5B)。Bonferroni校正后只有左侧海马体仍然显著。综上所述，大多数单纯性AD-NEF、共济失调和扫视顺畅追踪性眼球运动，与额部-颞部-顶叶萎缩有关。在任何皮质下区域，AD-NEF、共济失调或扫视顺畅追赶眼球运动与萎缩之间没有显著的关联。Bonferroni校正的阿尔法阈值为82个感兴趣区(P<.0006)时，没有一个大脑区域保持显著。

图5. AD-NEF与认知表现和脑萎缩之间的横断面关联性。

(A) 分组散点图描绘了有和没有AD神经系统检查结果的症状性 MC 中 CDR总和评分与疾病持续时间之间的横断面关系。与没有 AD-NEF 的有症状 MC 相比，有 AD-NEF 的有症状 MC 的 CDR 总和在疾病持续时间内显著下降。虚线代表 95% 的置信区间。(B)有和没有 AD-NEF 的 MC之间脑萎缩的差异。在α阈值为 0.05 的探索性分析中，伴有 AD-NEF 的 MC 在颞顶叶脑区显示出更大的萎缩和更大的双侧海马萎缩。使用 Bonferroni 方法调整82个感兴趣区域后(α阈值 <0.0006)，只有左侧海马体积保持显著差异。

AD-NEF对个体认知减退率的纵向分析及预测价值

纵向数据，即来自基线访问和同一人至少一次随访的数据。针对73例有症状的MC，共进行222次访问(≥2访问：73人;≥3访问：39人;≥4 visits：21人;≥5访问：12人;≥6访问：3人;7访问：1人)。平均访问3.04次，平均随访时间2.49年。以CDR-SB为预后参数，每次就诊时AD-NEF的出现和病程对斜率的影响有显著差异(病程：估计=0.981;病程每次就诊时AD-NEF的出现：估计=0.343)。

根据该模型估计，无AD-NEF的症状性MC的CDR-SB评分的年下降率为0.98分，而有AD-NEF的症状性MC的年下降率为1.32分。也就是说，有症状AD-NEF的突变携带者比没有AD-NEF的症状突变携带者下降更多，每年下降0.34点(图6)。以CDR-SB为预后参数，斜率与基线AD-NEF的存在和病程有显著差异(病程：估计=1.020，标准差=0.120，P<.001;病程*基线时ADNEF的存在：估计=0.494，标准差=0.211，P=.022)。模型估计，基线时无AD-NEF的症状性MC的CDR-SB评分年下降率为1.02分，而基线时有AD-NEF的症状性MC的CDR-SB年下降率为1.51分。也就是说，基线有AD-NEF的症状性突变携带者与基线无AD-NEF的症状性突变携带者相比，未来认知能力下降显著增加，在CDR-SB上每年增加0.49分。

图 6. 在有和没有阿尔茨海默病神经系统检查结果的症状性突变携带者(MC)中，临床痴呆症分级(CDR-SB)分数随时间的变化的个人线性估计。

AD-NE的鉴别诊断意义

在CDR全球评分为0.5分的ADAD高危个体中，MC组AD-NEF的发生率显著高于非MC组(55.6%比26.7%;P=0.042)。AD-NEF预测MC的准确率为91%。敏感度56%，特异度73%。

讨论

ADAD的神经系统检查结果包括病理性深部肌腱反射、步态障碍、脑神经检查结果、震颤、指鼻试验和从脚跟到胫骨的异常试验结果、病理性足底反射和运动强度损伤。ADAD的神经系统检查结果与认知能力的迅速下降密切相关。神经系统检查异常的患者表现出更明显的顶颞叶萎缩，但与病程无关。基线检查时ad-nef的存在预示着未来认知能力下降的速度会增加。了解上述检查结果有助于临床医生诊断和鉴别可疑ADAD。根据五种最常见的ad nef及其最常见的症状(图3)，典型的ad患者可能具有不对称的主动深部肌腱反射、肌肉张力增加、行走时手臂摆动减少、眼球运动稳定和姿势震颤。

总之，本研究结果揭示了症状性ADAD的独特神经检查结果，这可以有效促进我们对AD的鉴别诊断。同时，上述发现也准确描述了轻度认知障碍高危人群的突变状态。ADAD典型神经系统检查结果与认知功能下降的相关性及其预测价值信息不仅可以用于未来患者的预后评估，还可以为疾病诊断和治疗决策提供有价值的信息。

参考文献

Vöglein J, Franzmeier N, Morris JC, et al. Pattern and implications of neurological examination findings in autosomal dominant Alzheimer disease. Alzheimers Dement. 2022 May 24. doi: 10.1002/alz.12684.