2021年中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议完美谢幕，在“渤健神经科学高峰论坛——诊断专场”会上，来自四川大学华西医院的陈芹教授就生物标志物在阿尔茨海默病(AD)领域的应用前沿做了精彩报告。陈芹教授首先回顾了百年来对AD的认知变迁，从临床症状讲到对AD生物标志物的认识，然后又分别讲述了分子影像学技术、脑脊液检查技术、测序技术和PCR技术、高灵敏度蛋白类标志物检测技术的发展对AD诊疗带来的变化。

生物标志物已经成为AD领域践行精准医疗的重要工具，在大数据背景下，数字化分析工具的出现使得AD的诊疗逐步迈入生物标志物2.0时代。会后，医脉通有幸就“生物标志物在AD诊疗领域的应用”对陈芹教授进行了深度专访，本文整理如下。

陈芹教授：生物标志物在AD诊断中主要发挥早期诊断和精准诊断两方面的作用:

(1)生物标志物有助于AD的早期诊断：AD起病隐匿，呈进行性加重的特点，对家庭、社会造成严重的负担。生物标志物可在阿尔茨海默病症状出现之前提示我们，因为这个阶段已经有AD的病理样改变了，这样有助于AD的早期诊断。

(2)生物标志物还可以助力AD的精确诊断：AD的主要病理改变是淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结，而这两种病变通过PET或脑脊液的检测技术在早期就能检测出来。在目前的临床实践中，单靠临床症状进行AD诊断的准确度并不高。在那些临床诊断为AD的患者的尸检报告、PET检查报告或脑脊液检查报告中，有10%~30%我们没有发现AD的病理样改变，这部分病人实际上属于误诊。ABIDE研究显示，约有30%临床诊断为AD的患者实际上没有AD的病理改变。并且临床诊断不是AD的部分患者，实际上又具备了AD的病理改变，这种就属于漏诊。因此生物标志物对于精确诊断很重要。

医脉通：阿尔茨海默病的核心生物标志物是什么，我们一般用什么方法来进行检测?

陈芹教授：早在1905年，阿尔茨海默医生在尸检过程中发现了这类患者存在淀粉样蛋白斑块沉积和神经纤维缠结，阿尔茨海默病因此而得名，Aβ淀粉样斑块假说也是目前最重要的病理假说。对于AD而言，Aβ和Tau是目前最重要的核心病理标志物。目前指南推荐应使用至少两种生物标志物进行检测，常用的检测方法包括脑脊液检查和PET检查。脑脊液中的Aβ和Tau，尤其是Aβ42的降低、Aβ42/Aβ40比例的改变、T-Tau和P-Tau的增高值得关注;另外PET分子影像手段也可以标记脑内Aβ和Tau蛋白的沉积程度，这两种都是目前推荐的检测方法。

医脉通：在面对脑脊液和PET两种检测方法时我们应该如何选择?如何解读两种方法对应的诊断报告?两种检测方法有何差异呢?

陈芹教授：目前来说，全球大型阿尔茨海默病的队列研究都会在这两种检测方法中选择其一——根据适当临床情景选择即可。例如美国ANDI-1、2、3、GO研究中的患者，选择脑脊液或PET检查中任何一项均可。他们的区别在于，脑脊液是有创检查，并且脑脊液检测是当下的时间节点Aβ和Tau的水平;而PET显像是不同的概念，它检测的是从出生至现在的时间节点所有Aβ和Tau的总和。现有的研究表明这两种检查结果有较高的一致性，但也有一些细微的差别。

医脉通：近年来有不少血液蛋白类生物标志物的方案逐渐用于阿尔茨海默病临床诊断中，对此您有什么观点?

陈芹教授：其实对于血液中阿尔茨海默病生物标志物的探索我们一直在努力进行，近年来随着生物检测技术的不断进步，尤其是高精度的蛋白检测方法的应用，例如Simoa、电化学发光的方法等，帮助我们更精确地找到了一些血液中可用的特异性蛋白标志物。

最近几年，尤其是2018年到2021年间，血液中生物标志物的研究取得了飞速的进展，例如去年的p-Tau217，今年的p-Tau231，之前的p-Tau181等，这些指标都在临床、尸检及携带基因突变的早发性家系队列中取得了验证，这是个非常振奋人心的消息，使未来我们通过血液标志物来进行AD的早期诊断变得可能。

但是目前血液生物标志物的特异性在不同种族人群中还需要进一步验证，有待未来大量的研究和工作去完善这部分内容。总的来说，血液生物标志物的进展是非常鼓舞人心的，也是未来非常好的发展方向。