大分子生物医药网：赵老师您好，我们注意到赵老师您是此次共识撰写小组专家委员会成员之一，那想请问您认为这个共识时的出发点是什么以及您对于现阶段这个共识的必要性的看法？

赵医生：该共识是由中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组牵头，福建医科大学陈晓春教授组织学组成员共同研讨制定的。聚焦在AD源性MCI，从流行病学出发，对病因及机制、诊断/鉴别诊断、药物和非药物治疗等，都给出了比较详细的推荐意见。

近年来，在阿尔茨海默病领域，包括早期诊断、诊断标准，靶向药物研发等，国内外均有较多进展。

国内有较为完备痴呆防治指南，并定期更新。目的是给全国各区域、各级医疗机构的神经内科医生，作为临床诊疗过程中的参考。

但就AD源性MCI而言，国内尚无针对性的指南或共识。而今AD的诊断关口不断前移，治疗干预也不断前移。在这样的背景下，学组组织了这项工作，我认为是非常与时俱进的，国际上的进展和最新理念引入进来，传递给广大通道，是非常有意义的。

大分子生物医药网：今天，我们会针对“血液蛋白标志物”这一话题与您讨论下其在阿尔茨海默症的临床诊断，社区筛查和临床科研中的应用前景，以及在临床应用过程中存在哪些挑战。首先您能给我们大致介绍一下在AD的临床诊断及研究中，临床医生会比较关注哪些类型的生物标志物？

大分子生物医药网：目前，在AD的临床诊断及研究中，临床上有一套规范的辅助检查，主要包括认知功能的评估，以鉴别诊断为主要目的的实验室检查，以及主要基于CT或磁共振的影像学检查。

分子层面的精准诊断，需要通过分子影像或脑脊液标志物检测来实现。影像学方面我们比较倚重的是PET-CT或PET-MRI，去检测患者脑内的Aβ或tau等病理蛋白的沉积情况。脑脊液检测通常是Aβ40、Aβ42、tau、磷酸化Tau(如：p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231等)，还有新兴的GFAP、TREM2等，也是受到关注的。

此外，依据散发性亦或家族性AD、起病年龄等，会开展相应的基因检测，如：PS1、PS2、APP基因、APOE基因等。

大分子生物医药网：相较于PET的检查和脑脊液检查两种方法，您认为外周血标志物检测主要的优势是什么？

赵医生：不可否认，分子靶标PET、脑脊液生物标志物检测，是目前公认的阿尔茨海默病在体诊断“金标准”。但在普及应用上的确有一些难度和阻力。

我国幅员辽阔，地区间医疗、经济水平存在差异。事实上，在大部分地区，开展的PET检查仍以葡萄糖代谢为主，仅少数中心能实现Aβ或者tau蛋白显像。费用是一个考量点，可及性是更主要的限制因素，涉及到检测设备在基层医院的普及程度，示踪剂的知识产权和可获得性等。而脑脊液标本需要通过侵袭性的有创操作来获得，通常需住院完成，检测也存在一定的实验室间误差。

相对而言，外周血标志物检测的优势显而易见：创伤小、易获取、费用相对低廉。如实验参数、诊断效能等获充分验证，可靠的正常值区间得到确认，外周血标志物检测无疑具有更广的适用范围和应用前景。

大分子生物医药网：在过去的十年中，检测技术的发展为从血液中快速检测脑源性蛋白生物标记物带来了可能性，为CNS衍生标记物开辟了新的应用前景。那么，您认为相较于目前的诊断标准，使用血液蛋白标志物进行AD诊断和进展监测的应用前景如何？

赵医生：AD的病理改变时间跨度大，不同疾病阶段的生物学标志物具有不同的表现。例如，Aβ相关指标属于早期标志物，在早中期AD后会进入平台期，可用于疾病的早诊和DMT药物试验的入组筛选，但对疾病进展的动态监测和疗效评估，就不适合。再有，tau蛋白相关系列标志物，其改变晚于Aβ，但与临床指标相关性相对更密切，可考虑用于疗效评估方面。不同的标志物，其时间、空间的演变规律各异，就会有不同的应用场景。

前面已经提到，外周血标志物的优势是非常明显的，可用于大范围流行病学筛查、临床试验的预筛等。

大分子生物医药网：我们认为血液标志物目前总体尚处于临床科研阶段，上面您也提到国外也有一些项目尝试，另外，比如PrecivityAD™血液测试，用于测量血液中Aβ40、Aβ42和载脂蛋白E的水平，Mayo Clinic最近将检测血液NFL的含量用于脑损伤评估。您的课题组也进行了许多血液生物标志物相关研究，结合您第一手经验及感受，您认为目前血液神经标志物处于什么样的阶段？以AD为例，如果今后有一天血液蛋白标志物能最终进入临床应用，您认为有哪些问题是必须要解决的？

赵医生：整体而言，血液AD标志物还处于科研的探索及验证阶段，目前尚不建议用于临床检测。

其一，正常值范围未确定，影响因素未明。例如，梅奥诊所在《Nature Medicine》上发表的最新文章指出，共病病如慢性肾脏病等，对于血AD标志物有较大的影响。需要在普适的大样本社区人群中明确相关技术参数。

其二，实验室间的标化与质控。同一标本送检不同实验室，出现检测值的波动和变异，是个不容忽视的问题。

其三，缺乏SOP。整个检测过程中，从采样、标本处理、储存、运输，再到实验室的检测环节等，缺乏统一、标准的操作规程。

大分子生物医药网：刚才我们讨论的血液生物标志物临床应用其实还是一个非常大的范畴，我们也认为如果今后有一天血液标志物检测真正进入临床后，也会有很明确的使用前提。那么在目前这个阶段，您认为在AD领域，哪些方向会是现阶段更容易尝试的应用点，比如是临床试验药物入组筛选、疾病早期筛查、辅助诊断、还是药物使用前的伴随诊断和疗效监测等等呢？

赵医生：药物临床试验，是血液标志物应用的理想切入点。具体而言，以往针对AD靶向药物试验时的患者筛选，需要对每一例受试者进行脑脊液检测或PET扫描，代价高昂。如果把外周血标志物检测作为预筛环节，可以缩小筛选范围，提高筛选成功率，大幅降低药物研发成本。外周血标志物检测还可贯穿于整个试验周期，实现疗效的动态监测。

未来，如果前面提到的技术细节等得到完善，血液标志物也可作为临床检测的重要补充，显著提升AD 诊断的精准度。

最后，血液标志物还可在社区或者体检中心做高危人群筛查，适用人群更广，当然如同上面提到的，正常值范围和影响因素需要明确。

上面我们讨论的血液生物标志物在AD领域的应用前景以及进入临床前需要解决的一些问题，希望在不久的将来，血液生物标志物可以成为临床实践和试验中早期和精确诊断、预后或监测疾病进展和治疗效果的有力工具。

大分子生物医药网：我们也看到，最近几年，血液标志物也是AD临床基础研究的一个研究热点。通过不同技术对于血液中单个蛋白，多个蛋白的检测研究层出不穷，蛋白质组学、代谢组学标记物的数量也是迅速增加。您目前对血液标志物最感兴趣的研究是哪一方面呢？

赵医生：生物标志物理念在AD领域方兴未艾，不断有新的标志物涌现，但公认的仍归于ATN诊断框架，因为这些是与机制相关的、反映疾病的核心病理特征的指标。因此，针对新兴标志物的探索，可不必执着于“跑赢”现有标志物。不妨换个思路，通过标志物检测来探索AD瀑布级联反应中的致病机制及贡献大小，进而探索潜在的干预手段，不断地完善ATN(X)体系。

另外，降低现有AD检测的技术门槛，实现外周血精准检测的“便携化“、”社区化“、甚至”居家化“，前景无可限量。

大分子生物医药网：目前国际上有许多重要的血液标志物的研究都是从长期的纵向队列中取得了重大发现。在AD领域，您认为高质量的纵向队列对于血液蛋白标志物研究的意义是什么？

赵医生：意义不言自明。基于横断面研究或回顾性研究获得的结果，只能是一种关联，而不是确凿的因果联系，也无法获得纵向变化的时间规律。要充分确立血液标志物在AD领域的诊断及预测价值，必须依赖设计严谨、规律随访的前瞻性队列。“上医治未病”，期待通过高质量的临床及社区队列研究，明确血液标志物的在AD疾病全周期中的时空演变规律，实现AD的早诊断、早干预、早治疗。

注：以上访谈内容只代表受访者个人观点。

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