肿瘤特异性T细胞在抗肿瘤免疫过程和肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。但越来越多的工作指出，肿瘤浸润性T细胞中只有少部分是肿瘤特异性的，大部分是能识别与肿瘤无关抗原的T细胞。这部分也叫旁观者T细胞。虽然对肿瘤特异性T细胞的研究已经足够深入和广泛，但是对旁观者T细胞的研究才刚刚起步，目前可以确认的是旁观者T细胞并不是一个同质的细胞群体，而是在特性、活化状态和功能上有所分化。

2022年2月28日，来自美国斯坦福大学的Stefanie L. Meier 、Ansuman T. Satpathy 和Daniel K. Wells在Nature Cancer上发表了题为Bystander T cells in cancer immunology and therapy 的观点文章，重点讨论了肿瘤中旁观T细胞识别和功能研究的方法，以及其在肿瘤免疫学疗法中可能起到的作用。

首先，作者没有按照T细胞与抗原的结合教学方式将旁观T细胞主要分为数据如下分析四个亚类：第一类“静息旁观T细胞”，处于静息状态，不能进行识别系统肿瘤相关抗原，在抗肿瘤免疫学治疗过程中一个基本上不起作用;第二类“活跃旁观T细胞”，不能通过识别研究肿瘤发生抗原，但参与其中抗肿瘤免疫学;第三类“假旁观T细胞”，既可以提高识别不同肿瘤抗原，也可以有效识别非肿瘤抗原;第四类“肿瘤具有特异性旁观T细胞”，特异性识别影响肿瘤抗原，当然，这一类暂不讨论。

其次，作者讨论了识别旁观者T细胞的方法。有实验方法，包括检测主要组织相容性复合体与T细胞通过流式细胞术，检测分泌的细胞因子的共培养T细胞和肿瘤组织，和精细定义T细胞的单细胞RNA测序和单细胞TCR测序，和计算方法，即高通量TCR测序，数据库(VDJdb[5]或McPAS[6])和成熟的预测工具。

接下来，作者分析了观察T细胞及其亚类的几个特征：

1) t 细胞，包括外周 t 细胞，既需要 ifn-r + cd8 + 肿瘤浸润性 t 细胞，又需要炎症环境进行补充;

2)旁观者T细胞分布广泛，甚至无处不在，在某些肿瘤病变中，T细胞识别肿瘤非依赖性抗原的概率甚至与识别肿瘤特异性抗原的概率相等;

3)“活化存在旁观T细胞”行使管理功能时可以通过依赖TCR也可以实现不依赖：不依赖TCR的“活化旁观T细胞”与炎性细胞进行因子(I型IFN, IL-12, IL-15 和 IL-18)有很强能力相关性，而这些影响细胞生长因子常常是有肿瘤微环境中富集的抗原信息呈递相关细胞等所分泌，当然，“活化旁观T细胞”的具体内容活化作用机制问题以及在抗肿瘤药物免疫学治疗过程中的功能，仍需要学生进一步发展研究;

4)肿瘤病变通过T细胞耗尽，但旁观者T细胞基本上不会出现耗尽，其中“原始T细胞和记忆T细胞的“静止旁观者T细胞”变形，“激活的旁观者T细胞”显示效应T细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤特征;

5)“伪旁观者T细胞”的出现可以基于两个条件。 一个是T细胞经历交叉反应，例如在肿瘤部位同时细菌或病毒感染。 二是TCR异常，发生概率不低，例如3/10成熟T细胞有2条a链，1%有2条b链。

最后，作者探讨了旁观者 t 细胞作为疾病治疗靶点的可能性。旁观者 t 细胞具有分布广泛、无损耗、对多种抗原和杀伤细胞具有特异性识别等特点，是一种新的、有效的、低副作用的治疗方法。分析如下:

1)“活化旁观T细胞”可以同时通过一个类似企业固有免疫的形式来杀伤耙细胞。细胞进行因子诱导的细胞杀伤疗法主要基于淋巴组织细胞的预活化，以及学生通过自己固有免疫系统受体NKG2D等识别和杀伤肿瘤患者细胞，这一传统疗法在实体瘤治疗中疗效“497”。通过IL-12等活化旁观T细胞，可以有效促进提高小鼠NKG2D介导的肿瘤研究细胞杀伤。

2)基于接种疫苗的免疫学疗法不仅可以发展使得学生更多旁观T细胞进行识别研究肿瘤相关抗原。例如CMV抗原在大多数胶质母细胞瘤中均有表达，而在企业正常大脑神经细胞中则不需要表达。通过树突状细胞诱导激活CMV识别T细胞，可以得到有效管理提升胶质母细胞瘤病人的生存时长。

3)T细胞预刺激不足或肿瘤细胞抗原呈递效果差可能会使旁观者T细胞进入静息状态，目前的技术可以在一定程度上避免这种情况。例如，旁观者T细胞可以在抗原刺激和TNF受体激活后作为杀伤T细胞的预刺激信号。

总之，旁观者T细胞可以以多种形式参与肿瘤免疫学治疗。然而，其不同亚类的生物学功能、在抗肿瘤免疫中的更多应用以及其招募和激活机制仍有待进一步研究。

参考文献

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6. Tickotsky, N., Sagiv, T., Prilusky, J., Shifrut, E. & Friedman, N. McPAS-TCR: a manually curated catalogue of pathology-associated T cell receptor sequences. Bioinformatics 33, 2924–2929 (2017).

7. Schuldt, N. J. & Binstadt, B. A. Dual TCR T cells: identity crisis or multitaskers? J. Immunol. 202, 637–644 (2019).