研究机构：圣巴勃罗大学药学院、哥德堡大学神经科学与生理学研究所、Sahlgrenska大学医院临床神经化学实验室、英国伦敦大学学院老年痴呆症研究所等额颞叶痴呆（FTD）包括一系列具有不同表型、遗传背景和病理状态的神经退行性疾病。其临床病理多样性给诊断过程和临床试验的执行带来了挑战，因此需要寻找其特异性诊断的生物标志物，还需要有利于疾病分期、严重性量化、临床监测和观察性研究的生物标志物，以及用于评估临床试验中的目标参与和治疗反应的生物标志物。考虑到不同的应用，这篇综述讨论了当前基于FTD生物流体的标志物的相关知识，并审查了开发和实施此类标志物的局限性、知识差距和挑战。不仅如此，本文还提出了克服这些障碍的策略，包括可用的技术、患者队列和合作研究计划。获得定义确切的潜在病理生理学FTD过程的强大而可靠的生物标志物将满足特定诊断、疾病定量、临床监测和治疗开发的需要。FTD是一种异质性且复杂的疾病，从临床、遗传和病理角度来看，它包括多种亚型（图1）。根据临床表型，患者可能出现的主要症状为行为改变和执行功能缺陷（行为FTD[bvFTD]）或语言障碍（原发性进行性失语[PPA]）。PPA主要包括语义变体PPA（svPPA）和非流畅变体PPA（nfvPPA）。另外，PPA的一种异源变体（lvPPA）也已被描述，但通常与AD病理相关。表型谱还包括伴有肌萎缩侧索硬化症（FTD-ALS）、皮质基底综合征（CBS）和进行性核上性麻痹（PSP）的病例。此外，bvFTD或svPPA中的临床特征与AD或精神疾病中观察到的临床特征重叠，这对临床诊断带来了额外的挑战。这些不同的临床表型可以共享不同的病理和遗传背景（图1），支持了这种疾病的复杂性。FTD通常与额叶和颞叶皮质的局灶性变性有关，称为额颞叶变性（FTLD）。显微镜下，约50%的FTLD患者的特征是TAR DNA结合蛋白43（TDP‑43[FTLD‑TDP]）的聚集体，45%的FTLD病人形成微管相关蛋白tau（MAPT，即FTLD tau）的聚集体。约5%的病例，FTLD患者具有融合在肉瘤（FUS[FTLD‑FUS]）或泛素阳性内含物（FTLD‑UPS）中的RNA结合蛋白聚集体。根据免疫组化图谱，即蛋白聚集的密度和分布，FTLD-TDP、FTLD-tau和FTLD-FUS可细分为不同的亚型（图1）。
TDP-43是一种调节转录和选择性剪接的核DNA/RNA结合蛋白。这种蛋白在细胞质中的错误定位和聚集使得可以在FTLD患者中观察到病理性应激颗粒。TDP-43组织病理学模式内的异质性促使定义了五种不同的FTLD-TDP亚类（FTLD类型A、B、C、D和E；图1），这取决于它们的形状、分布和细胞定位。FTLD-TDP可呈现不同的临床表型，包括bvFTD、CBS或PPA。svPPA和FTD-ALS的存在与TDP-43病理学表现出强烈的相关性。最近的研究表明，FTD患者的精神症状与潜在的TDP病理相关。错误折叠或聚集的tau导致病理性神经元内包涵体的形成和微管的不稳定。选择性剪接导致产生具有三个或四个微管结合结构域的不同tau亚型。基于这种聚集物中存在的主要tau亚型（tau 3R、4R或3/4R）和包涵体的形态，FTLD-tau可被分类并细分为几种神经病理学诊断。因此，FTLD-tau包括皮克病（PiD）,其特征为3R tau病理学，以及4R tau病理学PSP、皮质基底节变性和球状胶质tau病变（GGT；图1）。FUS也是一种核DNA/RNA结合蛋白，具有多种功能，包括转录调节、RNA运输和细胞生长。FUS内含物在FTD中并不常见；然而，现已提出了四种不同的临床病理亚类。具有潜在FTLD-FUS病理的患者通常符合bvFTD的诊断标准。临床上，他们的特点是40年前发病，家族史阴性，磁共振成像显示尾状萎缩。这些数据表明，基于临床表型对所有这些神经病理亚型的预测是不完善的，并且在不同的综合征中有所不同（图1）。尽管某些综合征可高度预测特定的潜在病理，但最常见的散发性bvFTD病例可能具有临床综合征无法预测的不同神经病理学。FTD具有高度遗传性，约10%-20%的FTD病例由常染色体显性突变引起。这些变体中的大多数具有非常差的基因型-表型相关性，但它们高度预测潜在的神经病理学（图1）。与家族性FTD相关的最常见基因是MAPT、前颗粒蛋白基因（GRN）和C9orf72。C9orf72携带者占FTD家族病例的最大比例，主要表现为FTLD-TDP A和B型病变，尽管也有C型的报道。临床上，FTD C9orf72携带者可表现为bvFTD，在某些情况下也表现为PPA。GRN突变可能以促进疾病的方式影响溶酶体功能，携带者通常表现为FTLD-TDP A病理，大多数患者具有FTD临床表型，但在这些家族性病例中也报告了PPA。MAPT基因突变导致tau蛋白的异常形式，促进其聚集并干扰微管的聚合和稳定。MAPT基因突变通常与PSP和CBD病理有关。基因型表型相关性表明，MAPT携带者与bvFTD、PPA、FTD与帕金森病密切相关。FTD的临床、病理和遗传复杂性要求开发FTD分子亚型的生物标志物。此类生物标志物可用于提高诊断准确性、定量疾病分期，并预测、监测和测量疾病进展。除此之外，基于生物流体的生物标志物（例如脑脊液[CFS]和血液）在临床实践和临床试验中尤其有用。近年来，FTD生物流体生物标志物研究取得了重大进展，但这也遇到了与关键神经病理学发现的相对近期性以及综合征的临床和病理异质性相关的困难。在此，本文回顾了FTD中基于生物流体的生物标志物的关键发展（图1和表1），并确定了FTD生物流体生物标志物在实践和研究中开发和实施的主要机遇和障碍。讨论了克服障碍的潜在策略，同时考虑到使用的环境、可用的不同方法和技术，以及当前的临床/流行病学队列和合作研究倡议。表1 FTD领域内研究最广泛的生物标志物研究及其应用背景
2.1 区分FTD与其他痴呆和非退行性疾病的生物标志物t-tau或p-tau与Aβ42的比率增加，即tau/Aβ42比率，是AD特异性发现，可将AD与FTD区分开来，诊断准确率高。因此，这些生物标志物可用于根据AD病理而非FTD来识别额叶功能障碍的患者。另外，CSF Aβ42/Aβ40比值能够很好地将AD中的淀粉样病变与FTD常见的APP衍生肽总体减少区分开来。对于FTD病和非神经退行性疾病之间的区分，几项CSF研究显示了NfL在区分FTD病和精神疾病（AUC > 0.90）方面的优异表现，并因此增加了医生的临床应用。除此之外，一些有前景的生物标志物已被确定并正在研究中。一项研究结合了159例FTLD相关综合征患者的CSF NfL、YKL40和sAPPβ测量结果，在区分FTD和对照组时，得出了较高的诊断准确率（AUC>0.90）。目前也正在寻找FTD特异性生物标志物的其他途径包括神经炎症、溶酶体健康和突触健康。关于基于血液的生物标志物，最近的AD研究表明，与对照组相比，AD患者血浆中p-tau181、p-tau217和p-tau231的浓度升高，但在FTD患者中没有升高。与AD相比，FTD患者血清和血浆NfL水平升高，但在区分FTD和AD方面作用有限。目前，血清NfL具有最高的诊断准确性，AUC高达0.94，可用于区分FTD和原发性精神障碍。然而，正常的NfL水平仍然不排除FTD的发生。因为NfL水平也与疾病进展和存活相关，正常的NfL水平可能与FTD的缓慢进展表型相关。针对特定FTD相关蛋白疾病（TDP-43、tau或FUS14、15）的生物标记物是关注特定病理过程的药物开发策略的迫切需求。几项独立研究表明，CSF p-tau/t-tau比值可以将FTD-TDP患者与FTD-tau患者区分开来，其敏感性和特异性分别约为82%和62%。排除AD后，在散发的单纯FTD病例中，较低的CSF p-tau可将FTD-TDP与FTD-tau区分开来。目前的试验不能区分正常和病理性TDP-43。最近一项使用实时振动诱导转化试验的研究显示了体外CSF中TDP-43聚集物的形成，该试验基于错误折叠蛋白的扩增并用于朊病毒蛋白的检测。在最近的一项概念验证小型临床研究中，这种分析以94%的灵敏度和85%的特异性将FTD和ALS患者与对照组区分开来，这些研究结果正在等待被证实。目前尚无FUS病理学的生物标志物。理想情况下，一个组合测量tau、TDP-43和FUS的标志物将允许对FTD进行准确的病理诊断，但到目前为止，这些都还是严峻的的挑战。GRN突变携带者的脑脊液和血前颗粒蛋白水平较低，诊断准确率几乎为100%。预计通过这些血清GRN测量可以评估旨在恢复前颗粒蛋白缺陷的疾病改善治疗。此外，DPR蛋白可能被证明是基因沉默研究中有用的药效生物标志物。虽然血液NfL有望评估不同神经退行性疾病的治疗效果，但其作为GRN携带者终点指标的效用似乎受到纵向波动的限制。几项研究已经表明，脑脊液和血液中的基线NfL浓度可以反映疾病的侵袭性，因为它可以预测散发性和家族性FTD中不同临床病理表型的疾病进展率。最近的研究发现，血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP，一种星形胶质细胞增生的标志物）水平较高，与FTD和AD患者的简易精神状态检查评分下降较大和认知功能不良有关。因此，结合FTD特异性标记物，血浆GFAP也可能用于跟踪疾病的严重程度或预测更大的认知下降。综上所述，除了NfL，从过去十年的科学努力中开发的最强有力的FTD生物流体生物标志物与AD病理学相关，而不是与FTD相关。FTD的高度病理异质性是一个特殊的挑战；目前的生物标记物对任何病理亚型都不是特异性的，并且生物标记物根据FTD亚型可能具有不同的效用。3.1 FTD及其病理亚型特异性诊断生物标记物开发的挑战（1）鉴别FTD病理学的基于生物流体的生物标志物的鉴定经常受到具有已知潜在病理学的病理学特征样本的可用性的阻碍，这些样本通常基于尸检确认或基因突变状态进行选择。（2）尚不清楚FTD突变病例的生化变化在多大程度上类似于具有相同蛋白病的散发病例，也不清楚每个病理亚型内不同的免疫组织化学谱。在蛋白质病类别中，不同的机制可能会在体液中产生不同的生化特征，特别是在疾病的早期阶段。在设计和解释FTD生物标志物研究时，需要考虑FTLD亚型的生物学复杂性。3.2 疾病分期、预后和药物疗效生物标志物开发面临的挑战（1）FTD临床前/前驱期（例如，FTD导致的轻度认知障碍）仍然没有明确的定义。诊断通常延迟6年。（2）FTD的第一个也是核心症状是社会认知的缺陷。社会认知的结构，包括情绪识别、心理理论、同理心和道德推理，在临床实践中很难测量。（3）神经退行性痴呆领域的一个主要挑战是预测个体是否以及何时会发展成特定疾病，因为早期应用有望增加旨在预防或延缓疾病进展的治疗的价值和功效。（4）需要了解家族性FTD研究的发现是否可以推广到散发性FTD。（5）在FTD临床试验中，还没有确定的生物标记物来衡量目标参与或药物疗效，特别是对于散发病例。工业管线中不断增加的试验数量强调了开发用于不同使用环境的标记物的需要，这说明了FTD的临床和病理多样性。质谱（MS）具有无偏筛选的优势，这有助于识别FTLD亚型的新生物标志物。然后，通过MS方法鉴定的新蛋白质可以作为单一分析物使用免疫测定法进行测量，或者整合到蛋白质阵列中用于进一步的验证研究。不幸的是，传统的无偏MS方法仍然不是血液蛋白质组分析的最佳方法。这种限制通过新型高灵敏度高通量蛋白质阵列得到部分克服，它们可以容易地测量CSF和血液样品中的大组蛋白质文库。这种蛋白质阵列的另一个优点是，用于具有特定蛋白质结合物（例如，抗体）的生物标记发现的试剂原则上也可以用于验证，以及用于转化到临床环境，其中免疫测定是临床化学分析的基础。目前可用的不同蛋白质组分析技术可用于交叉验证发现，这是开发最佳生物标志物的重要一步。可能需要组学（蛋白质、nRNA、代谢物）来捕捉FTD亚型之间以及它们内部病理差异，其复杂性需要使用多重技术和计算机辅助算法。这些可以扩展或纳入多模式方法，不仅包括基于生物流体的生物标志物（如脑脊液和血液），还包括其他类型的测量（如成像结果、遗传变异、神经心理学发现等），这对临床实践和试验都特别有帮助。一些倡议促进了世界范围内的合作研究，包括遗传性额颞叶痴呆倡议（GENFI）、ARTFL-LEFTDS纵向额颞叶变性（ALLFTD）以及它们在世界范围内的FTD预防倡议（FPI）中的结合。这些联盟不断从全球多个FTD队列中收集宝贵的信息，并作为迄今为止许多FTD生物标志物研究的参考，特别是在家族性FTD中。FTD专业兴趣区（FTD-PIA）最近在阿尔茨海默氏病协会国际促进阿尔茨海默氏病研究和治疗协会（ISTAART）内创建，该协会与基于生物流体的生物标记PIA （BBB-PIA）合作，以促进FTD生物标记的开发和优化。4.3了解FTD生物流体生物标志物开发中的注意事项和警告当基于生物流体的生物标志物从发现和研究的水平转化为临床教条的水平时，说明了一些潜在的陷阱和缺点是有价值的。现已提出了许多神经退行性疾病的血管和免疫机制，并且对于某些疾病，已经证明在临床综合征的发展和进展中起关键作用。对于血管和免疫异常，可靠的生物标志物很少，不精确，或完全缺乏。不仅如此，多种并发病理的复杂性肯定会妨碍测试仅针对并发病理的一个组成部分的干预的能力。同样值得注意的是基于年龄、性别、种族和民族的变异，以及共病的频率。新发现的临床病理实体的增加说明了未知类别的出现。例如，原发性衰老相关的tau病变（部分）、边缘年龄相关的TDP-43脑病（晚期）和海马硬化可能与遗忘综合征有关，这些综合征只是缓慢进展，在临床上可能与“慢性轻度认知障碍”有关当缓慢进展综合征在研究中被错误分类为典型病例时，它们有可能混淆生物标志物特征和临床试验结果的解释。因此，重要的是获得基因、生物流体和神经影像谱，这将有助于非典型蛋白病及其相关综合征的表征和分类。在目前的临床实践中，脑脊液分析的作用是排除AD病理和证实神经变性——它对FTD病的确诊没有作用。基于血液的生物标志物NfL现在正被用于FTD的临床实践，特别是用于区分bvFTD和原发性精神障碍。已经鉴定出几种新的生物标志物候选物，它们反映了除经典蛋白病之外的与FTD相关的不同病理过程，并且需要在家族性和散发性FTD的充分表征的独立队列中进行彻底验证。需要使用稳健的方法来鉴定和验证用于不同目的的生物标志物，这些方法允许将它们纳入临床诊断标准。预计过去几年的技术发展（例如，超灵敏技术、大型高通量蛋白质组分析）将促进这种发展。脑脊液生物标志物研究对于支持不同标志物与病理生理过程的关联仍然是必不可少的，但是转化为基于血液的生物标记物对于纵向研究中的重复测量和最终在实践中的广泛使用是理想的。FTD的高度复杂性和异质性不建议在生物标志物分析中使用小样本量，而是建议对彻底表征的样本进行合作性大型多项研究。更全面地了解FTD病不同阶段病理生理学的分子因素和生物标记将优化临床和分子诊断，并为新疗法的开发和测试提供宝贵的资源。
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