ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍

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ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍

发布：chenwanying 阅读量： 靶点研究 2023-01-06

题目:Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a “Don’t-Eat-Us” Strategy

时间:2019

出处:ASCNANO （ IF= 13.7）

研究机构:西南大学药学院李翀课题组

ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图1)

研究背景

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ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图2)

为了提高药物在靶标部位的累积，需要保证药物制剂的长循环递送。但富含巨噬细胞的网状内皮系统（RES）成为了纳米药物临床开发的重要挑战。为了克服网状内皮系统的阻碍，西南大学李翀教授团队开发了一种采用“别吃我们”策略的针对RES特异性拦截系统。作者基于CD47蛋白与巨噬细胞表面受体SIRPα蛋白互作后激发“don’t-eat-me”信号通路能够抑制巨噬细胞的吞噬作用，开发了一种新型的特异性的网状内皮系统（RES）封闭策略。相比于传统的聚乙二醇（PEG）修饰纳米粒和常规RES封闭策略，本研究中的新型RES封闭策略采用少量的多肽脂质体可实现长期抑制巨噬细胞摄取能力，形成对RES的长期特异性封闭。

研究简介

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1.SPR实验结果表明设计合成的DS与天然的L型多肽（NS）具有类似的生物活性

采用同源模建和分子对接得到小鼠CD47蛋白的活性功能序列—天然“Self”肽（Natural Self peptide, NS），采用逆反异构化设计得到耐酶解的D型Self肽（DS）。多肽经固相合成后，通过Nicoya OpenSPR分子互作仪测定多肽与小鼠SIRPα蛋白的动力学参数，结果显示DS与小鼠SIRPα的结合常数为0.64μM（KD），类似于天然L型肽（kD=0.57μM）,证明构建的D型多肽（DS）能完整模拟L型多肽（NS）的生物活性。

ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图3)

2.体外细胞实验表明，高活性的DS标记到脂质体上可维持长时间的活性

基于上述OpenSPR筛选出的高活性DS，将其标记在脂质体上（DSL），并用于细胞摄取实验，结果显示DSL与巨噬细胞作用后，在体外可在细胞上维持超过24小时。

ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图4)

3.小鼠动物模型实验表明DSL的体内清除时间和循环时间明显延长

将DSL注入小鼠体内后，结果显示DSL从肝脏和脾脏的延迟清除超过48小时。在DSL预处理后继续尾静脉给与PLGA纳米粒（PLGA NP），结果显示PLGA NP的体内循环时间被显著延长，且在肝脏和脾脏的分布明显减少。

ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图5)

4. 隐球菌性脑膜炎模型进一步验证

用脑靶向配体蜂毒明肽（APA）修饰PLGA NP（APA-PLGA NP），注入体内，成像显示通过DSL封闭RES后增强了APA-PLGA NP脑靶向递送的能力，而大剂量CL封闭RES后，也会对内皮细胞的摄取产生一定的抑制作用，阻碍了APA-PLGA NP的靶向递送。与空白脂质体（CL）相比，可显着增强目标递送系统的脑部蓄积，并具有优异的治疗效果。

ACS Nano | 通过“别吃我们”策略克服网状内皮系统对药物输送的障碍(图6)

研究总结

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首先，作者设计了一种CD47衍生的耐酶肽配体，并将其置于脂质体（d-自肽标记的脂质体，DSL）上。静脉给药后，DSL迅速吸附到肝吞噬细胞膜（包括库普弗细胞和肝窦内皮细胞的膜）上，形成一个长效的面膜，将细胞膜包裹起来，从而减少了吞噬细胞与随后注入的纳米颗粒之间的相互作用。与空白的常规脂质体（CL）相比，DSL可以以低得多的剂量阻断RES，并且效果可以维持更长的时间，从而大大延长了随后注入的纳米颗粒的消除半衰期。DSL的这种“别吃我们”策略进一步在针对隐球菌性脑膜炎模型的脑靶向递送中得以验证，与CL相比，可显着增强目标递送系统的脑部蓄积，并具有优异的治疗效果。研究表明，通过掩盖吞噬细胞表面以延长纳米颗粒的循环时间而无需进行过多修饰的方法来阻止RES，并说明了其在增强纳米颗粒传递中的作用。

参考文献

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Yixuan Tang, Xiaoyou Wang, Jie Li, Yu Nie, Guojian Liao, Yang Yu, and Chong Li. Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a “Don’t-Eat-Us” Strategy. ACS Nano, 2019.

DOI: 10.1021/acsnano.9b05679

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b05679

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