期刊：Alz Res Therapy

影响因子：8.823

分类：神经医学

发表时间：2022年4月8日

研究机构：瑞典隆德大学

AD的生物标志物对建立准确的诊断和预后有重要意义，并能为临床试验选择合适的参与者。此外，最近在疾病修饰治疗方面取得的进展突出了准确识别可能从特定干预措施中受益的早期AD阶段的个体以及监测治疗效果的需要。无创的、具有成本效益的、可获得的AD血浆生物标志物是满足这一需求的有希望的候选物。

目前有几种血液生物标志物能够检测AD的病理变化或其下游效应，但在AD研究中最有希望的是磷酸化tau(p-tau)。P-tau已被证明有以下作用：

(1)检测AD的病理变化;

(2)区分AD和非AD;

(3)准确识别已经处于疾病临床前阶段的AD。

血浆中可检测到一系列p-tau异构体，包括p-tau181、p-tau202、p-tau217和p-tau231，它们显示出不同的动态范围以及诊断和预后的准确性。与CSF中p-tau217和p-tau181的比较一致，血浆p-tau217在检测AD病理和AD方面比血浆p-tau181表现略好。然而，用不同方法检测出的血浆p-tau217水平是否有可比性是一个问题。以前的一项研究评估了一系列的p-tau测量方法，他们发现Mesoscale Scale Discovery(MSD)平台上测量的p-tau181与使用单分子阵列(Simoa)测量的p-tau181之间的相关性不大(r = 0.66)。这表明p-tau的测量受平台和/或所使用的捕获和检测抗体的影响，但尚未对血浆p-tau217测定进行直接比较。

此前，一项研究使用礼来(Lilly)研究实验室开发的MSD平台上的免疫测定法(血浆p-tau217Lilly)评估了约1400个血浆样本(跨越4个队列)的p-tau217水平，结果显示血浆p-tau217Lilly可以区分AD和其他神经退行性疾病，其效应大小与CSF p-tau217和tau-PET没有显著差异。最近，杨森(Janssen)研究与开发部开发了一种新的血浆p-tau217测量方法，即血浆p-tau217+Janssen。该指标用Simoa检测法进行量化，并因同时发生的aa212的磷酸化(用"+"表示)而增强。在一项初步调查中，血浆p-tau217+Janssen显示出良好的技术性能，能准确区分AD和对照组，并能检测出Aβ阳性和CSF p-tau阳性的参与者。

图1 两种检测方法示意图

然而，血浆p-tau217+Janssen检测方法尚未在以淀粉样β(Aβ)阳性或进展到AD为结果指标的大型临床队列中得到验证。

因此，瑞典隆德大学的Oskar Hansson团队研究血浆p-tau217+Janssen测定的临床表现，并将其与p-tau217-Lilly测定进行比较，后者是迄今为止表现最好的检测方法之一。为此，他们在两个独立的队列中对血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly的诊断和预后准确性进行了头对头比较。

该研究包括两个队列：

队列1：27名对照组和25名轻度认知障碍(MCI)患者

队列2：包括147名基线为MCI的患者，他们被平均随访4.92(SD = 2.09)年。ROC分析被用来评估两种检测方法在检测CSF中Aβ状态(+/-)、区分MCI和对照组，以及识别将从MCI转化为AD的受试者方面的表现。

最后，一般线性和线性混合效应分析被用来评估p-tau和基线以及简易精神状态检查(MMSE)分数的年度变化之间的关联。使用Spearman相关性来评估两种血浆测量之间的关联，并结合Bland-Altmann图来评估测定之间的一致性。

1.研究对象的基本特征

队列1中MCI组的血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217-Lilly水平高于对照组;MCI组中的APOEϵ4携带者、CSF-Aβ+受试者和淀粉样蛋白-PET+受试者也都比对照组中更多。队列2各诊断组的参与者之间在年龄、APOEϵ4携带者、MMSE、血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly水平方面也存在差异。

2.Aβ+和Aβ-受试者之间的血浆p-tau217水平比较

在队列1中，血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly在CSF-Aβ+受试者中均较高，血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly的平均倍数增加分别为2.1(Cohen's d = 1.44)和0.8(d = 1.35)。血浆p-tau217+Janssen区分CSF-Aβ+和CSF-Aβ-的AUC(95%CI)=0.91(0.84-0.99)，血浆p-tau217-Lilly的相应AUC为0.89(0.80-0.98)，这些AUC没有显著差异(z = 0.50，p = 0.620)。在队列2中发现CSF-Aβ+受试者的血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly都比较高。血浆p-tau217+Janssen区分CSF-Aβ+和CSF-Aβ-的AUC(95%CI)=0.85，血浆p-tau217-Lilly的相应AUC为0.87(0.82-0.93)，这些没有明显差异(z = 0.70，p = 0.484;图2)。

图2 Aβ+和Aβ-受试者之间的血浆p-tau217水平比较

3.诊断组之间的血浆p-tau217

队列1中比较对照组和MCI受试者之间的血浆p-tau217，MCI受试者的血浆p-tau217+Janssen(增加2.0倍)和血浆p-tau217Lilly(增加0.4倍)水平明显高于对照组。血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217-Lilly区分MCI和对照组的性能相似(AUC血浆p-tau217+Janssen = 0.91 ，血浆p-tau217-Lilly = 0.91 ,图3)。队列2中，在随访时根据淀粉样状态和临床诊断分层的诊断组之间比较血浆p-tau217，他们发现MCI-AD的血浆p-tau217+Janssen水平明显高于其他所有组别。与其他组相比，MCI-AD的血浆p-tau217Lilly更高。两种检测方法检测未来从MCI到AD的进展(即区分MCI-AD组和其他组)的AUCs发现没有明显差异(图3)。

图3 诊断组之间的血浆p-tau217

在队列2中，研究人员还评估了在检测CSF-Aβ+和预测未来转化为AD时，同时考虑年龄、性别和是否携带APOEϵ4的情况下，血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly的AUC的相似性是否受到影响。他们发现AUC值会增加，而且两种检测方法之间变得更加相似。

此外，血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly检测CSF-Aβ+和未来转化为AD的最佳截值，并在这些最佳切点上考察了两种检测方法的敏感性和特异性。血浆p-tau217+Janssen检测CSF-Aβ+和转化为AD的敏感性和特异性分别为0.75/0.85和0.84/0.81，而血浆p-tau217Lilly的相应敏感性和特异性分别为0.81/0.85和0.85/0.84。

4.纵向的影响

基于队列2，他们发现在整个样本中，血浆p-tau217+Janssen以及血浆p-tau217Lilly随着时间的推移而增加。他们还评估了各诊断组的血浆p-tau217随时间变化的差异。MCI-AD组与所有其他组相比，每年的增幅明显较高，血浆p-tau217+Janssen也是如此(图4)。

ROC分析还显示，血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly的年度变化同样能够区分转化为AD患者和未转化为AD患者(Δ血浆p-tau217+Janssen AUC = 0.82;Δ血浆p-tau217-Lilly AUC = 0. 89;图4)。当同时考虑年龄、性别和APOEϵ4携带情况时，AUC统计数字的差异较小。

图4 不同亚组间，两种检测方法测量值的差异;及其鉴别诊断效果

5.血浆p-tau217指标之间的关系

在队列1和2中，两个血浆指标之间的相关性分别为rho = 0.69，rho = 0.70，p < 0.001(图5)。

而CSF指标(CSF p-tau217+Janssen和CSF p-tau217Lilly)之间的相关性为rho = 0.98，p < 0.001。

两个队列的血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly之间有很好的一致性。

图5 两种检测方案一致性比较

6.与MMSE的关系

基线血浆p-tau217+Janssen和血浆p-tau217Lilly都与基线MMSE相关(血浆p-tau217+Janssen rho = -0. 39，p<0.001;血浆p-tau217Lilly rho=-0.35，p<0.001)和MMSE的年度变化(血浆p-tau217+Janssenr=-0.45，p<0.001;血浆p-tau217Lillyr=-0.41，p<0.001)。

该研究利用两个队列,结合两种检测方法，通过与血浆p-tau217Lilly(MSD平台)进行头对头的比较，来评估一种新的血浆p-tau217检测方法p-tau217+Janssen(Simoa)的诊断和预后性能。

核心的发现包括：

(1) 两种检测方法在检测淀粉样蛋白状态、区分MCI受试者和对照组以及检测将发展为AD的MCI受试者方面表现相似。

(2) 额外考虑年龄、性别和APOEϵ4携带者不仅增加了效应大小，而且使两种检测方法的效应大小更加相似。两种检测方法的这种相似性也延伸到了血浆p-tau217的纵向变化以及血浆p-tau217与基线和纵向MMSE测量的关联上。

(3) 血浆p-tau217+Janssen水平在继续发展为AD的MCI受试者，和发展为非AD型痴呆且Aβ阳性的MCI受试者之间没有区别。

(4) 血浆p-tau217+Janssen在CSF-Aβ+和CSF-Aβ-个体之间有更高的变化，表明比血浆p-tau217Lilly有更好的鉴别效果。

(5) 新型血浆p-tau217+Janssen测定可以被认为在诊断和预后性能方面与血浆p-tau217Lilly相当。

Groot C, Cicognola C, Bali D, et al. Diagnostic and prognostic performance to detect Alzheimer’s disease and clinical progression of a novel assay for plasma p-tau217. Alz Res Therapy. 2022;14(1):67. doi:10.1186/s13195-022-01005-8