结肠癌是世界上第三大最常见的癌症，每年大约有200万新病例。大多数患者在肿瘤还位于结肠或直肠时就被诊断出来了。这些肿瘤通过手术切除，在许多情况下，通过化疗来防止肿瘤复发。然而，对于20%至35%的患者来说，结肠癌会以转移瘤的形式重新出现在其他重要器官中。这些是由手术时仍然隐藏的残余肿瘤细胞引起的。癌症转移是几乎所有类型的癌症的主要死因，包括结肠癌。

大多数结肠癌的研究都集中在原发性结肠癌上。近年来，在转移性结肠癌出现后的特征描述方面也取得了重要进展。然而，在此之前，还不可能研究这一小群扩散到体内其他部位的肿瘤细胞，这些细胞在临床上使用的诊断技术中是看不到的。这种知识的缺乏导致缺乏有效的疗法来消除残余的肿瘤细胞并防止预后不佳的转移性结肠癌复发。

如今，在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术研究所的研究人员首次发现了隐藏在肝脏和肺部中的残余肿瘤细胞，并描述了它们如何演变为这些器官中出现的转移瘤。相关研究结果于2022年11月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells”。

论文通讯作者、巴塞罗那科学技术研究所的Eduard Batlle博士说，“了解和避免手术后结肠癌复发的现象是一个尚未解决的医学需求。经过多年对结肠癌的研究，我们在预防出现局部结肠癌的患者发生癌症转移方面已迈出了第一步。”

结肠癌是如何复发的?

这些作者开发出一种新的实验小鼠模型，再现了结肠癌复发患者所经历的过程。这通常要经历诊断、手术移除和随后的复发阶段。与此同时，他们还设计了一种技术，可以分离出隐藏在肝脏中的极小部分发生扩散的肿瘤细胞。

论文第一作者、Batlle实验室研究员Adrià Cañellas-Socias博士评论道，“这种模型与结肠癌复发患者体内的转移性结肠癌进展非常相似，这使得我们能够详细描述残余疾病的动态。我们研究了从3或4个细胞的微观规模到中等规模甚至更大的转移，并详细说明了它们中的每一个细胞在这种疾病进展期间的演变过程。”

确定高复发细胞

科学家们多年来一直知道，结肠癌由不同类型的肿瘤细胞组成，它们在这种疾病的进展过程中发挥着不同的功能。在这些驱动结肠癌的不同类型肿瘤细胞中，这些作者确定了一个肿瘤细胞群体，他们称之为高复发细胞(high relapse cell, HRC)。

这些HRC细胞的增殖活动很少，对原发性结肠癌的生长没有贡献。然而，这群HRC细胞能够脱离原发性结肠癌，迁移到血液中，到达肝脏，并在手术后隐藏一段时间。在结肠癌患者的样本中，这些作者能够证实这些相同的HRC细胞存在于那些治疗后复发风险最大的人群身上。

上皮特异性高复发基因标志着结直肠癌中确定的肿瘤细胞群体。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05402-9。

这些作者还证实，通过遗传技术消除这些HRC细胞足以防止转移瘤的形成;也就是说，患结肠癌的小鼠在切除原发性结肠癌后仍然无病，并且不会出现后续的结肠癌复发。他们还开发了一种治疗策略，专门根除残留的肿瘤细胞并防止复发。他们证实尚不可见的早期转移可以通过手术前的免疫治疗消除。

Batlle博士总结说，“我们的发现揭示了导致结肠癌复发的肿瘤细胞群体是如何表现的，也揭示了确定它们身份的基因Emp1。此外，它代表了一种概念证明，为开发新疗法铺平了道路，特别是旨在消除残余疾病，以及新的诊断工具，以确定那些复发风险最大的患者。最后，我们的研究指出，有必要修订治疗这种类型癌症的临床指南，因为在许多情况下，最好在手术前进行免疫疗法。”

这些发现为开发新的研究方向提供了可能。Batlle博士的实验室如今专注于研究到达肝脏的HRC何时会“受到激活”以再生肿瘤，目的是干扰这一过程并防止转移瘤的形成。他们还在寻求确定影响这些细胞出现的因素，以及为什么这些细胞的数量在不同的患者之间会有所不同。

参考资料：

Adrià Cañellas-Socias et al. Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05402-9.