期刊：NEJM

影响因子：176.079

分类：神经医学

发表时间：2022年8月

帕金森病(PD)的发病比任何其他严重的神经系统疾病都要快，尽管已有多种药物显示出临床前景，但目前还没有任何疾病修饰疗法(disease-modifying therapy)经受住了临床试验的检验获批用于该疾病的临床治疗。此前研究发现：有几个靶向作用机制可实现PD的多巴胺能神经元的神经保护或神经恢复。其中一个人们抱有很大希望——以α-突触核蛋白的病理聚集体作为干预目标。针对这一目标的主动免疫疗法的研究正处于临床发展的早期阶段，并且有实验室证据证明：通过利用单克隆抗体，可降低异常α-突触核蛋白。

最近的新英格兰医学杂志(NEJM)发布了两项临床试验：通过单克隆抗体干预α-突触核蛋白治疗早期帕金森病。人们对这种大型临床实验的结果期待已久。尤其是美国FDA批准单克隆抗体阿杜卡努单抗(aducanumab)用于治疗阿尔茨海默病以来。罗氏公司的科学家Pagano等的prasinezumab试验(早期帕金森病中抗α-突触蛋白抗体的2期试验，PASADENA试验)和Lang等人的cinpanemab试验(SPARK试验)具有非常相似的试验设计，因此这两个临床试验结果可进行系统比较。

SPARK试验：探究Cinpanemab，一种针对细胞外α-突触核蛋白的人源性单克隆抗体。这项为期52周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验招募了357名早期帕金森氏病患者。参与者被随机分配接受安慰剂或cinpanemab，剂量为250mg、1250mg或3500mg，每4周静脉注射。该试验之后是主动治疗、剂量盲法的延长期(总时间长达112周)。

PASADENA试验：探究prasinezumab，一种在C端结合聚集的α-突触核蛋白的人源化单克隆抗体。该研究报告了早期帕金森病抗α-突触蛋白抗体(PASADENA)2期试验的前两部分(每部分进行52周)的结果，评估了306名早期帕金森病患者每四周静脉注射低剂量(1500毫克)或高剂量(4500毫克)prasinezumab的有效性和安全性。第一部分是双盲和安慰剂对照，而第二部分是盲法扩展，所有的人都接受积极治疗。第三部分是一个正在进行的、为期五年的开放标签扩展。

图1 SPARK试验设计流程图

图2 PASADENA试验设计流程图

这两项双盲试验均采用运动障碍协会-统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第I、II、III部分得分之和在52周的变化作为主要终点。之后每项调查都转入盲法阶段，所有参与者都接受积极治疗。参与者的数量相似(PASADENA为316人，SPARK试验为357人)，纳入标准规定帕金森病早期阶段的患者为试验对象。次要终点包括运动和非运动终点，如MDS-UPDRS分量表评分，以及使用多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描(DaT-SPECT)评估多巴胺受体终板完整性(terminal integrity)的下降速度。这两项试验都在北美和欧洲的多个地点进行。

图3 SPARK试验核心结果图

图4 SPARK试验核心结果图

两个试验都没有显示出主要或次要终点的益处，但有迹象表明，低剂量prasinezumab单抗治疗减缓了次要终点的进展，即MDS-UPDRS第三部分的得分。然而，次要终点的结果没有经过多重比较调整，因此不能从中得出结论。此外，这两项研究都没有显示出DaT-SPECT成像中积极治疗组与安慰剂组之间的差异。此外，先用安慰剂，再用单抗干预，也没有得到预期的结果。

值得注意的是：这两种药物目前看来都是相对安全的，没有产生免疫原性方面的负面困扰。另外，PASADENA和SPARK试验是低失访率的典范，分别有98%和97%的参与者在初级阶段结束时仍留在试验中。这可以为未来帕金森病的神经保护试验提供指导。

尽管这些结果不如预期，无法影响目前PD治疗的临床实践。但难能可贵的是，这两个团队能解决Covid-19大流行带来的诸多不确定性，并出色、专业地静脉注射单克隆抗体(每4周1次)，完成这两项大规模临床试验，并作出适合帕金森病的综合结果评估，这绝对是不可小觑的成就。目前的试验结果，并没有阻止PASADENA的发起人开始进行2b期试验，尽管总的证据似乎标志着单克隆抗体治疗早期帕金森病的道路已经结束。然而，这不意味着使用相同或类似的药物治疗前驱帕金森病不可能成功。

尽管在帕金森病的疾病修饰疗法试验中，振奋人心的结果少得可怜，但该领域不应放弃。温斯顿-丘吉尔的名言或许能鼓励该领域的研究者继续探索：“成功是走过一次次的失败，却没有丧失热情。"

1. Lang AE et al; SPARK Investigators. Trial of Cinpanemab in Early Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. doi: [10.1056/NEJMoa2203395](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203395).

2. Pagano G et al; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. doi: [10.1056/NEJMoa2202867](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202867).