导读：癌症相关成纤维细胞(CAF)通常与耐药性和肿瘤进展相关。然而，CAFs在表型和功能上是异质的，具有特定蛋白质组学特征的CAFs与肿瘤抑制有关。最近，一组研究人员发现了CAFs在药物疗效中的作用的另一个转折点。

肿瘤微环境中的细胞对肿瘤生长、存活和对治疗的反应有重要影响。肿瘤环境中的肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)通常与肿瘤进展和治疗耐药性有关，尽管一些研究表明，这些成纤维细胞也可能使癌细胞对治疗敏感。

发表在《Science Signaling》杂志上的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员阐明了这些相互矛盾的研究，并证明癌症相关成纤维细胞(CAFs)可以促进或抑制药物敏感性，这取决于肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物。

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj5879

通过一系列实验室实验，研究小组确定了CAF对不同非小细胞肺癌细胞系药物反应的影响。他们发现，基于NSCLC的类型和用于治疗的药物，CAF的存在对肿瘤细胞有不同的影响。例如，CAF在KRAS蛋白突变的非小细胞肺癌细胞系中诱导了对两种不同MEK抑制剂的耐药性。

然而，CAF也可使带有突变EGFR蛋白的非小细胞肺癌细胞系对EGFR抑制剂增敏。有趣的是，正常的肺相关成纤维细胞从未使细胞对药物治疗致敏，这表明CAF分泌的因子以细胞背景方式引起对药物治疗的不同反应。

研究人员将这些细胞与CAF和正常成纤维细胞进行比较，以确定导致这些不同效果的因素。他们发现CAF改变了分泌蛋白质的水平，这些蛋白质是胰岛素样生长因子(IGF)信号通路的一部分，参与细胞生长、死亡和迁移。

具体来说，CAF分泌高水平的IGF结合蛋白(igfbp)，抑制IGF信号。以及较低水平的IGF，它激活了IGF信号。总的来说，这些改变导致了对IGF信号的抑制作用。

在进一步的分析中，研究人员发现igfbp使肺癌细胞系对EGFR抑制剂治疗增敏，而IGF蛋白诱导了对EGFR抑制剂治疗的耐药。他们发现，EGFR抑制剂治疗后的存活信号依赖于IGF1R和FAK蛋白，两者都是IGFBP信号通路的一部分。重要的是，他们发现阻断IGF1R和FAK活性的药物使EGFR突变的肺癌细胞对EGFR抑制剂敏感，这表明这种联合方法可能在临床有效。

癌症相关成纤维细胞分泌的IGF结合蛋白诱导肺癌细胞的情境依赖性药物致敏。

“这些结果强调肿瘤抑制作用与CAF的肿瘤促进作用相竞争。越来越多的证据表明，在没有分化的情况下消除CAF可能不利于癌症治疗。”该研究的主要作者莉莉·雷姆辛·里克斯博士是莫菲特的研究科学家。

首席研究员Uwe Rix博士补充说:“我们不仅展示了cafa介导的耐药性，而且阐明了对其肿瘤抑制途径的机制理解。现在可以合理地设计改进的治疗方法来模拟这些效果，并可能推迟耐药性的出现。”

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj5879