期刊：Clinical Chemistry

影响因子：12.167

分类：神经医学

发表时间：2022年10月8日

研究机构：复旦大学附属华山医院神经内科、神经病学研究所

当今社会人口老龄化日趋显著，老年痴呆患病人数不断攀升。阿尔茨海默病(AD)是痴呆最常见的类型，其起病隐匿、早期诊断困难，会导致患者认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。AD的精确诊断需进行腰椎穿刺取脑脊液或以正电子发射断层扫描(PET)检测病理蛋白，操作复杂且可普及性不高。近年来，梅奥老年队列、瑞典BioFinder研究等欧美知名团队先后发现外周血Aβ、p-tau等指标对阿尔茨海默病的诊断、鉴别诊断和疾病进展的预测有重要价值，是检测AD病理改变的一种可行和有前途的方法。然而，关于这些生物标记物在遗忘性轻度认知障碍(aMCI)患者中的价值的证据不足。

本研究旨在确立轻度认知障碍(MCI)这一阿尔茨海默病的临床前期向阿尔茨海默病进展的预测因素，对疾病进行早期诊断及干预。

本研究共纳入了自上海记忆研究队列(Shanghai Memory Study，SMS)和上海老年研究队列(Shanghai Aging Study，SAS)的251名aMCI患者，并对受试者进行神经心理测评、认知临床诊断和外周血生物标志物检测。同时，利用以往长期积累的样本库和临床数据库，通过单分子阵列平台测量基线血液生物标志物，分析了遗忘型轻度认知障碍的患者8年间的多次跟踪随访数据。

(1)本研究纳入251例aMCI患者，其中，诊断为aMCI-SD(aMCI single domain)的患者有121例，占48.2%;而诊断为aMCI-MD(aMCI multiple domains)的患者有130例，占51.8%。88例(35.1%)转归为痴呆患者，8例未转归。Table 1受试者特征

(2)在调整了年龄、性别、受教育年份和APOE后，转归AD组患者的血浆Aβ42、Aβ42/Aβ40水平显著低于非转归组患者，而p-tau181水平显著高于非转归组。但两组间患者的t-tau和NfL水平无明显差异。

Figure 1血液生物标志物在转归痴呆患者和非转归患者中的分布

(3)在调整了年龄、性别、受教育年限和APOE后，hAT患者发生AD转归风险是lAT患者的4.83倍，mAT患者发生转归风险是lAT患者的2.06倍(hAT：低Aβ42/Aβ40和高p-tau181;lAT:高Aβ42/Aβ40和低p-tau181;mAT:低Aβ42/Aβ40和低p-tau181或高Aβ42/Aβ40和高p-tau181)。患有lAT和mAT的患者表现出整体认知和视觉空间功能的显著下降。

Figure 2低、中、高危血浆AT患者的AD累积发生率

Figure 3使用血浆Aβ42/Aβ40、p-tau181和基本变量预测8年的AD转归结果

Figure 4低、中、高危血浆AT患者的认知表现轨迹

(4)与lAT和mAT组相比，hAT组在所有认知领域的下降速度更快，但mAT组和lAT组在所有认知领域的下降趋势上无显著差异。

Figure 5基线时高危血浆AT患者的AD转归风险的纵向神经心理学测试和PET图像

目前，本研究测量了5种基于血液的生物标志物，包括Aβ42，Aβ40，T-tau，p-tau181和NfL。研究发现，联合外周血Aβ42/40和p-tau181及上述基本人口学资料的预测模型，可预示轻度认知障碍患者未来8年的认知下降风险和阿尔茨海默病发病风险，“低Aβ42/40和高p-tau181”组合的高风险患者的AD转归风险是对照组的近5倍。

本研究首次前瞻性地在中国人群中对阿尔茨海默病外周血生物标志物的预测作用进行了验证，这为外周血生物标志物—特别是Aβ42/Aβ40和p-tau181在临床中的应用提供了更高等级的循证依据。

Xiao Z, Wu W, Ma X, Liang X, Lu J, Zheng L, Ding S, Lei Q, Luo J, Chen K, Ding D, Zhao Q. Plasma Aβ42/Aβ40 and p-tau 181 Predict Long-Term Clinical Progression in a Cohort with Amnestic Mild Cognitive Impairment. Clin Chem. 2022 Oct 8:hvac149. doi: 10.1093/clinchem/hvac149. Epub ahead of print. PMID: 36208187.