期刊：JAMA Neurology

影响因子：29.907

分类：神经医学

发表时间：2022年10月17日

研究机构：Avid Radiopharmaceuticals;Eli Lilly and Company

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以淀粉样蛋白沉积(amyloid-β，Aβ)和Tau蛋白形成的神经纤维缠结为主要病理特征的进行性中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间功能受损、抽象思维和计算力受损、人格和行为改变等。临床上诊断AD的常用检验方法是通过腰椎穿刺的方式获取脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)，检测脑脊液中Aβ蛋白及Tau蛋白水平。AD血浆生物标志物有磷酸化tau蛋白(pTau)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NfL)和Aβ。TRAILBLAZER-ALZ是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的II期临床研究，在早期症状性AD患者的PET测试中，donanemab治疗已被证明短期内即有高水平的淀粉样蛋白斑块清除率。阿尔茨海默病综合评分量表(iADRS)评分显示，从基线到76周，donanemab治疗组相对于安慰剂对照组疾病进展减缓了32%。而目前的探索性、二次分析的目的是进一步评估donanemab治疗与早期症状性AD患者血浆中生物标志物的相关性。

TRAILBLAZER-ALZ是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的2期临床研究，旨在评估donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病的安全性、耐受性和疗效。本研究于2017年12月18日至2020年12月4日在美国和加拿大的56个地点进行，纳入对象包括60-85岁的男性和女性，记忆功能至少有6个月的渐进式变化。在1955名合格的参与者中，最终纳入了272名年龄在60-85岁之间的参与者，并按1:1随机分配，每4周接受静脉注射donanemab或安慰剂，持续76周。Donanemab的前3剂剂量为700 mg，然后增加到1400 mg。如果单次扫描的淀粉样蛋白水平在11~25 CL之间，donanemab的剂量降低到700 mg;如果单次扫描的淀粉样蛋白水平低于11 CL或连续两次扫描的淀粉样蛋白水平低于25 CL，则停止donanemab给药并接受安慰剂。

(1) 基线血浆生物标志物水平与基线淀粉样蛋白和Tau蛋白PET终点的相关性：基线时血浆pTau217水平与淀粉样PET成像测定的基线淀粉样斑块水平和tau PET成像测定的tau沉积均呈正相关。但是，基线血浆GFAP、NfL和Aβ42/40水平与基线淀粉样蛋白或tau PET终点无显著相关性。

Figure 1 基线淀粉样蛋白PET和tau蛋白PET水平与基线血浆pTau217水平比较

(2) Donanemab治疗后的血浆生物标志物水平变化：与安慰剂相比，donanemab治疗12周后观察到血浆pTau217水平显著下降，并持续到76周。其中，donanemab治疗后的平均血浆pTau217水平较基线下降23%。相比之下，安慰剂组血浆中pTau217的平均水平从基线到第76周持续上升了6%。与安慰剂相比，donanemab治疗12周后血浆GFAP水平也呈显著下降趋势，并持续到76周。Donanemab治疗后的平均血浆GFAP水平较基线下降12%，而安慰剂治疗后的平均血浆GFAP水平较基线则上升15%。接受76周治疗后，两组患者的血浆NfL水平无显著差异。在治疗76周时，两组间的血浆Aβ42/40水平无显著差异。但是，donanemab治疗的血浆Aβ42/40水平较基线升高4%。值得注意的是，仅在治疗第36周时，donanemab治疗后的血浆Aβ42/40比值出现了显著增加。

Figure 2 Donanemab治疗组和安慰剂组的生物标志物水平变化

(3) 血浆生物标志物水平变化与淀粉样PET终点变化的相关性：血浆pTau217的变化与76周时观察到的淀粉样斑块变化百分比呈正相关。此外，血浆GFAP的变化与76周观察到的淀粉样斑块变化百分比呈正相关。

Figure 3血浆pTau217和GFAP变化与淀粉样正电子发射断层扫描(PET)终点变化的相关性

(4) 血浆pTau217和GFAP水平变化与tau PET显像变化的相关性：血浆pTau217的变化与额叶tau标准化吸收值比(SUVR)和颞叶tau SUVR的变化之间存在显著的正相关。而血浆pTau217的变化与顶骨tau SUVR或枕骨tau SUVR的变化无显著相关性。整体上，血浆pTau217变化与tau SUVR变化之间存在显著的正相关，而血浆GFAP变化与tau PET成像变化之间的相关性无统计学意义。

Figure 4 血浆pTau217变化与Tau正电子发射断层扫描(PET)终点变化的相关性

(5) 血浆pTau217水平与血浆GFAP水平的相关性：在基线时，血浆pTau217水平与GFAP水平显著相关。并持续到76周。此外，从基线到76周，血浆pTau217和GFAP水平的变化也显著相关。

Figure 5 血浆pTau217水平与GFAP水平的相关性

(6) 基线pTau217、GFAP、NfL或Aβ42/40与基线全脑、脑室或海马体积之间无显著相关性。当观察血浆生物标志物的变化与容量磁共振成像(MRI)的变化时，只有NfL水平与全脑容量变化的存在显著相关。

(7) 血浆生物标志物与iADRS的关联：血浆pTau217、GFAP、NfL或Aβ42/40与基线iADRS无显著相关性，只有血浆NfL的变化与iADRS的变化具有显著相关性。

(1)TRAILBLAZER-ALZ研究显示，donanemab达到了这项研究的主要终点，即与安慰剂相比，使得患者的iADRS从基线到76周下降了32%，具有统计学意义。此外，血浆pTau217和GFAP的变化与淀粉样蛋白PET成像测定的淀粉样斑块水平变化百分比显著相关。

(2)基线血浆GFAP水平与基线淀粉样蛋白或tau PET终点之间存在显著相关性。然而，与血浆pTau217一样，血浆GFAP的变化与76周时淀粉样PET水平的变化显著相关。与血浆pTau217不同，血浆GFAP的变化与tau PET信号的变化无显著相关性，但在基线变化时，血浆GFAP与血浆pTau217之间均存在相关性。

(3)总之，早期症状性阿尔茨海默病患者在接受donanemab治疗后，血浆生物标志物pTau217和GFAP与安慰剂相比显著降低。这表明血液中部分生物标志物能够在疾病早期反映AD的病理状态，并对AD进行早期诊断和预测，有望于成为AD早期特异性体液生物标志物。但评估治疗效果的有效性还需要进一步评估。

Pontecorvo MJ, Lu M, Burnham SC, Schade AE, Dage JL, Shcherbinin S, Collins EC, Sims JR, Mintun MA. Association of Donanemab Treatment With Exploratory Plasma Biomarkers in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Oct 17. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.3392. Epub ahead of print. PMID: 36251300