题目：阿尔茨海默病中的Tau生物标志物：在临床实践和试验中的实施

期刊：Lancet Neurology

影响因子：59.935

分类：阿尔茨海默病

发表日期：2022年5月25日

研究机构：隆德大学临床记忆研究部、阿姆斯特丹中心、瑞典马尔默斯科讷大学医院记忆诊所

一、背景

tau聚集体的沉积是阿尔茨海默病的病理标志，在空间和时间上都与神经变性的出现和临床症状密切相关。目前迫切需要准确的PET、CSF和血浆tau病理学生物标志物来改善阿尔兹海默病的临床诊断过程以及对相关实验受试者的选择和试验中治疗效果的监测。

二、最新进展

1、 创新的第二代tau-PET示踪剂对阿尔茨海默病中的tau病理学具有高亲和力和选择性，能够检测在最早疾病阶段受影响的内侧颞叶亚区域的tau病理学。此外，使用tau-PET发现了新的但常见的tau扩散亚型，这表明tau病理学在大脑中分布的个体间差异比以前假设的要大得多。

2、 在CSF生物标志物领域，已经引入了新的磷酸化tau (p-tau)测定法，它比已建立的tau病理学的CSF生物标志物更能反映tau蛋白的缠结负荷。

3、 基于血液的tau病理生理学生物标志物(即p-tau181、p-tau217和p-tau231)的出现可能会改变阿尔茨海默病领域，因为这些生物标志物与死后阿尔茨海默病病理学相关，能将阿尔茨海默病与其他类型的痴呆区分开来，并能预测从正常认知和轻度认知障碍到阿尔茨海默病的病程发展。

4、 在受控研究环境中，tau-PET和生物体液p-tau标志物的改进导致更早的疾病检测、更准确的诊断方法和预后的细化。

5、 抗tau治疗领域正在迅速发展，多项关于tau翻译后修饰、tau免疫疗法、tau聚集抑制剂以及靶向tau产生和细胞内tau水平降低的1期和2期试验正在进行。

6、 神经影像学和生物流体tau标志物具有优化此类临床试验的潜力，可通过增加参与者的选择、提供目标参与的证据和监测治疗效果。

三、未来方向

1、 需要克服的主要问题是tau-PET的高成本、检测早期阿尔茨海默病病理学的部分敏感性以及脱靶示踪剂结合。

2、 需要对生物体液p-tau标志物进行前瞻性验证研究，并且与测定相关的分析前和分析因素需要进一步完善。

3、 未来的研究应侧重于证明tau生物标志物(尤其是基于血液的标志物)在非三级医疗机构中的诊断和预后准确性，例如初级保健，其特点是具有多种合并症的人群。

4、 需要在阿尔茨海默病的不同阶段进行大规模的头对头研究，以确定哪种tau生物标志物在各种临床情况下是最佳的，例如早期诊断、鉴别诊断和预后，以及临床试验设计的各个方面。

阿尔茨海默病是一种渐进性神经退行性疾病，其特征是早期广泛沉积β淀粉样蛋白斑块，随后新皮质中tau蛋白聚集、神经退行性变、认知能力下降，最终导致痴呆。体外研究表明tau病理可诱导突触丢失并降低神经网络的功能，人类神经影像学研究表明tau病理发生的时间和地点与认知缺陷的发病和类型相对应。因此，Tau病理学在空间和时间上与神经变性的出现和临床症状的表现密切相关。因此，准确的tau病理学生物标志物为改善临床实践和试验设计中的诊断和预后提供了巨大的机会。目前，有几种体内生物标志物可以反映神经原纤维缠结发展的不同方面，包括在人脑脊液和血浆中的多个磷酸化位点检测的可溶性磷酸化tau水平，以及使不溶性脑tau聚集体可视化和量化的tau-PET示踪剂。基于血液的p-tau生物标志物的出现极大地改变了阿尔茨海默病的诊疗格局，提供了一种非侵入性、成本效益高且可推广的tau生物标志物。本文提供了有关阿尔茨海默病tau病理学的神经影像学(PET)和生物体液(CSF和血浆)生物标志物的最新信息，并讨论了这些tau生物标志物是否以及如何支持临床诊断和预后过程。此外还描述了抗tau药物开发流程，并讨论了tau生物标志物是否以及如何改善tau靶向药物的临床试验。

1、Tau-PET

2020年5月，一个tau-PET示踪剂[18F]flortaucipir获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床。自2020年以来，tau-PET研究的两个重要进展：

(1)2021年的两项PET研究确定Brodmann区域(即鼻周皮层)是认知未受损个体中最早受tau病理学影响的大脑区域(图1)。Brodmann区域的Tau负荷与内侧前额叶皮层的功能连接性降低和记忆力稍差有关，这可能代表了阿尔茨海默病的早期tau相关机制。

图1 内侧颞叶中的Tau PET信号

(2)2021年的一项使用无偏机器学习算法的研究表明，在典型的、以记忆为主的阿尔茨海默病临床谱中存在各种基于PET的tau扩散亚型，包括边缘(33%)、内侧颞叶保留(17%)、后侧(31%)和左颞侧(19%))亚型。所有这些tau扩散亚型都与不同的临床表现和认知轨迹相关。表明tau病理学在整个大脑中的传播模式存在明显的个体间差异。

2、基于CSF的tau生物标志物

自1990年代中期以来，已经在CSF中检测到p-tau亚型，并且这些生物标志物被认为反映了大脑中tau的产生、磷酸化和分泌的增加。目前，在三个不同的研究方面已经取得了实质性的进展：

(1)从2020年开始产生的p-tau检测对tau代谢的早期变化提供了新的思路：例如，在患有常染色体显性阿尔茨海默病的个体中，脑脊液p-tau217水平在淀粉样蛋白β斑块形成时开始增加，用淀粉样蛋白-PET测量，而p-tau205水平在神经元功能障碍的最初迹象时上升，用[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET。另一项研究表明，在阿尔茨海默病的临床前阶段，CSF p-tau217和p-tau231可以区分Aβ阳性和Aβ阴性个体。

(2)在观察性研究中，CSF p-tau217在区分阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病方面的表现略好于CSF p-tau181，并且它与基线和纵向tau-PET测量的相关性更强。这些发现表明，与CSF p-tau181、p-tau231 和其他 p-tau亚型相比，p-tau217可能是最适用于阿尔茨海默病诊断的。

(3)质谱研究调查了微管结合区(MTBR)域的作用。脑脊液中的几种MTBR-tau(如MTBR tau243、MTBR-tau299或MTBR tau354)有望成为阿尔兹海默病的生物标志物，其含量可用于分期阿尔茨海默病并监测临床试验中的目标参与。

3、基于血液的tau生物标志物

具有成本效益且易于获得的基于血液的可溶性p-tau生物标志物(即p-tau181、p-tau217和p-tau231)的出现代表了阿尔茨海默病诊断和预后程序以及临床试验设计的潜在转变(表)。

多项研究证明了血浆p-tau检测在临床应用中的巨大潜力，这些研究显示了其在阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病原发性tau蛋白病或其他非阿尔茨海默病神经退行性疾病的鉴别诊断中具有出色的鉴别准确性。此外，血浆p-tau结合简短的认知测试和APOE基因分型可以高精度预测具有主观认知能力下降和轻度认知障碍的个体未来阿尔茨海默病的发展。此外，与其他p-tau相比，p-tau217在其动态范围、预测tau-PET阳性的能力以及在有症状的个体中的诊断性能方面可能具有略微有利的特性，但仍需要进一步研究。

tau-PET在tau缠结病理学的早期检测中显示出有限的敏感性，只有5-10%的Aβ阳性认知未受损个体以及50-67%的具有轻度认知障碍的Aβ阳性个体显示超阈值tau-PET的信号。相比之下，脑脊液和血浆p-tau标志物在疾病早期就已经显示出升高。因此，在检测阿尔茨海默病的早期病理变化方面，生物体液标志物似乎优于基于PET的tau生物标志物。然而，在大规模临床实施之前还面临几个挑战，特别是对于血浆p-tau。这些挑战包括分析相关因素(即特异性和选择性)、分析前因素(即方法学、样品处理和储存)和分析因素(即内部和外部质量控制、参考材料的开发和针对校准测定)。

对于阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病的鉴别诊断，tau-PET显示出出色的判别准确性，敏感性和特异性。未来的研究需确定这种优势是否超过实际考虑因素，包括暴露于辐射、成本和有限的可及性以及方法逻辑问题，以及tau-PET目前仅在美国获准用于临床的事实。在过去的5年中，多项观察性和纵向研究表明，基线tau-PET信号的增加是认知能力随时间下降的一个强有力的预测因素，特别是在阿尔茨海默病的临床前和淀粉样蛋白+轻度认知障碍阶段。需要对tau病理学的生物体液和神经影像生物标志物进行头对头比较，以确定最佳的预后tau生物标志物。

tau免疫疗法和靶向tau的产生是两种快速发展的临床策略。目前，一系列不同的抗tau靶向策略正处于阿尔茨海默病的药物开发过程中(图 2)。Tau生物标志物在这些疗法的临床开发中发挥了作用。

图2 Tau靶向药物开发管道和tau生物标志物在试验中的潜在用途

1、Tau免疫疗法

Tau免疫治疗策略旨在通过抗体结合中和tau，目的是阻断tau在神经元之间的传播，以防止大规模聚集。目前正在开发的大多数tau免疫疗法都针对N末端或MTBR结构域。几种N末端靶向免疫疗法目前正在进行或已完成2期临床试验(图2)。然而迄今为止，tau免疫疗法缺乏明确的临床和生物学益处，有几种可能的解释。尽管tau免疫疗法主要针对细胞外tau以防止tau扩散，但它可能并不直接针对神经元中的细胞内tau，因为tau被认为是最具致病性的。此外，tau免疫疗法的假定作用机制(即阻断tau在细胞之间的转移)可能不完善，因为tau可能在外泌体中运输，或者在抗体无法与tau结合的隧道纳米管中运输，或因为突触间隙中细胞外tau的停留时间可能太短，抗体无法有效中和大部分tau种子。

2、靶向细胞内tau的产生和降解

通过减少tau产生或通过增强tau降解来降低靶向细胞内tau水平可能是一种可行的治疗策略，作为免疫治疗的替代方案。

一种潜在的治疗方法是使用反义寡核苷酸来阻止tau mRNA翻译，从而降低tau的产生率和tau的总体水平。反义寡核苷酸BIIB080正处于针对轻度阿尔茨海默病(NCT03186989)的1-2期联合研究中，初步结果较理想，CSF 总tau和p-tau显着降低，同时具有良好的耐受性。另一种正在开发的tau靶向反义寡核苷酸是NIO752(NCT04539041)，它已开始进行进行性核上性麻痹的临床试验，但尚未应用在阿尔茨海默病中。除了反义寡核苷酸外，基于小干扰核糖核酸(siRNA)的治疗也正在开发中。

减少细胞内tau的另一种方法是增强tau降解。早期开发的一种方法是蛋白水解靶向嵌合体，其中的小分子靶向结合tau并实现蛋白酶体降解。在临床前模型中，小分子的整体蛋白酶体激活，例如使用PDE4抑制，也已显示可降低细胞内tau水平。新型PDE4抑制剂正在1期试验(NCT02840279)。

另外，正在进行的一项2期临床研究(INVOKE-2;NCT04592874)，针对tau蛋白积累的上游过程之一，即TREM2依赖性小胶质细胞激活，旨在评估TREM2激活抗体AL002在早期阿尔茨海默病中的功效。在人类诱导的阿尔茨海默病多能干细胞模型中，经过改变用途的HIV药物依非韦伦降低脑胆固醇可以减少细胞内p-tau积累并改善tau转基因小鼠的认知功能。基于这些发现，目前正在进行中高剂量依非韦伦治疗早期阿尔茨海默病的1b期试验。

Tau生物标志物有可能通过评估目标参与者来优化tau靶向治疗的临床试验。此外，tau生物标志物可以帮助增加参与者的选择，识别进展者与非进展者，并监测治疗效果。关于在临床试验中使用tau生物标志物，有以下几点需要考虑。

(1) 血浆p-tau生物标志物是具有成本效益且可推广的工具，可作为一种筛查方法，在认知未受损的个体中识别临床前阿尔茨海默病(图3)。然而，根据研究中的抗tau治疗类别(由不同的作用机制区分)，应使用tau-PET或CSF p-tau确认基于血液的阳性生物标志物结果。另一种选择参与者的方法是使用tau-PET来揭示tau病理在整个大脑中的分布，并且只选择那些具有早期tau病理的个体。

(2) 鉴于阿尔茨海默病从临床前和淀粉样蛋白+轻度认知障碍阶段的演变相对缓慢，重要的是确定未来几年疾病将进展的个体(进展者)与将保持稳定的个体(非进展者)。当前研究结果表明 tau-PET比体液tau生物标志物具有轻微优势，而基于血液的生物标志物和CSF标志物更具时间和成本效益(图3)。

(3) tau生物标志物可用于在临床试验期间指示靶标参与并监测抗tau治疗的效果。早期研究中，CSF p-tau可能优于更外围的血浆p-tau标志物，因为它更密切反映大脑过程。相比之下，tau-PET可能是聚集抑制剂和大多数类型免疫疗法试验中的最佳标志物。

图3 tau生物标志物在tau靶向临床试验中的潜在作用

用于tau病理学的具有成本效益且易于获得的基于血液的生物标志物的出现代表了阿尔茨海默病研究领域的重大转变。这些标志物已被证明与死后tau病理学相关，将阿尔茨海默病与其他类型的痴呆区分开来，并可随着时间的推移跟踪疾病进展。自2020年以来tau-PET领域的相关发展包括检测受早期阿尔茨海默病影响的内侧颞叶亚区域的tau病理学，以及发现新的但常见的基于PET的tau扩散亚型。但在临床实践和试验中使用这些生物标志物存在一些挑战，例如高成本、有限的可及性、检测早期阿尔茨海默病病理学的敏感性受限、脱靶结合(对于tau-PET生物标志物)，以及稳定性、可靠性和前瞻性验证(对于体液tau生物标志物)。尽管如此，这些生物体液和神经成像tau标志物在改善阿尔茨海默病的诊断和预后方面具有巨大潜力。

未来的研究需解决当前的知识差距。对于基于血液的生物标志物的诊断和预后性能应在控制较差的环境中进行评估，例如非三级医院和初级保健，因为所有因素都会影响预测模型的准确性，而这些环境中无法获得额外的诊断测试。未来的前瞻性研究也很重要，需要反映现实世界的临床实践，而不仅仅是遵循学术研究的方法。此外，未来的头对头研究对于确定哪种tau生物标志物最适合每种临床情况至关重要。还应将Tau生物标志物与Aβ和神经变性的生物标志物进行比较。可以从单个CSF或血浆样本中测量阿尔茨海默病病理生理学的多个方面，需要建立最简约的生物标志物组合以生成最佳诊断或预后算法，重点是个性化诊断和预后。未来的这一步骤将改善阿尔茨海默病患者的个性化医疗。最后，尽管已经取得了实质性进展，但需要更多的研究来为tau靶向临床试验设计提供信息。(生物网 www.mamobio.com)