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研究发现:介导帕金森病神经炎症的小胶质细胞受体

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-09-28

α-突触核蛋白(α-syn)纤维聚集是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)主要病理标志。随着PD病程的发展,α-syn病理性纤维能够通过神经元表面的膜受体在神经元之间传播与扩散。同时,α-syn纤维聚集可诱导小胶质细胞的激活和炎症反应。识别和识别小胶质细胞膜α-syn细胞炎症反应的病理纤维和激活膜受体α-syn纤维的病理毒性和引起神经炎症反应的分子机制至关重要。RAGE(Receptor for Advanced Glycation Endproducts)作为小胶质细胞的一种重要膜受体,它可以识别和结合各种不同的配体,并在不同的疾病中发挥作用。RAGE受体在PD病人的黑质和额叶皮层的表达量都在增加,但它们在PD其作用尚不清楚。

刘聪团队,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员,上海交通大学Bio-X研究所教授李丹团队合作Cell Reports上,发表了题为Interaction of RAGE with α-synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia研究论文。该研究发现α-syn病理纤维与小胶质细胞表面直接结合RAGE受体诱导细胞炎症反应,揭示RAGE识别α-syn病理纤维的分子机制。这项工作是通过抑制神经炎症来治疗的PD提供潜在的新靶点。

研究人员利用一系列生物化学、生物物学的一系列实验方法,研究人员探索了细胞生物学RAGE与α-syn病理纤维的分子机制及其在α-syn纤维在细胞炎症反应中起作用。研究发现:RAGEV型结构域(vRAGE)利用其表面正电荷和α-syn富含负电荷的C端结合在病理纤维表面,呈现纳米级结合力;α-Syn纤维可以与小胶质细胞具有特异性RAGE受体组合(图1);RAGE受体介导α-syn纤维激活小胶质细胞,并进一步引发炎症反应;抑制RAGE受体活动可显著减弱α-syn纤维引起的小胶质细胞炎症反应。

研究报告RAGE-α-syn识别及互作的分子机制,揭示了小胶质细胞膜受体通过结合α-syn通过靶向阻断病理纤维引起细胞炎症反应的分子机制(图2)α-syn结合小胶质细胞受体抑制神经炎症,然后治疗PD提供新的视角和目标。

研究工作得到了中国科学院、国家自然科学基金委员会基础科学中心、国家重点研发计划、上海科技委员会的支持。

图1.α-Syn纤维可特异性的与小胶质细胞上的RAGE受体结合

图1.α-Syn纤维可特异性的与小胶质细胞上的RAGE受体结合

图2.RAGE介导α-syn纤维引发细胞炎症反应的示意图

图2.RAGE介导α-syn纤维引发细胞炎症反应的示意图


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