邮箱:mamobio@163.com

首页 > 学术前沿 > 临床医学研究 > 神经医学 > SMA3-4型成年患者接受nusinersen治疗22个月的生物标志物研究

学术前沿

推荐新闻

研究新闻

产业文章

SMA3-4型成年患者接受nusinersen治疗22个月的生物标志物研究

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-09-26

期刊:ANN CLIN TRANSL NEUR

影响因子:5.430

分类:神经医学

发表时间:2022年7月14日

研究机构:KU Leuven

研究背景

脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病,属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病,通常对患者周身上下的肌肉都会造成侵害,患者主要表现为全身肌肉萎缩无力,身体逐渐丧失各种运动功能,甚至是呼吸和吞咽。根据患者发病年龄和临床病程,可将SMA由重到轻分为1-4型。虽然SMA属于神经退行性疾病,但有证据表明神经炎症可能参与了SMA的病理过程,其中小胶质细胞和星形胶质细胞在运动神经元损伤中起着重要作用。Nusinersen(诺西那生钠)是一种反义寡核苷酸(ASO),能通过碱基配对与mRNA结合,进而调控蛋白表达,作用于脊髓运动神经元,对患有SMA的儿童和成人均有治疗效果。然而,大多数研究仅限于10-14个月的随访,因此缺乏SMA成人患者持续治疗效果的长期数据。此外,目前也没有与成人SMA的治疗反应相关的血清或脑脊液(CSF)生物标志物可以用于疾病进展的结果指标。因此,本研究旨在研究CSF和血清中的神经炎症和神经退行性生物标志物,评估这些标志物是否可用于衡量疾病进展甚至预测治疗反应,以及在患有SMA的成年人中它们之间的关联。

研究方法

本研究在开始阶段纳入了SMA患者,纳入标准是年满18且确诊3型或4型5q-SMA。患者每4个月需接受一次鞘内nusinersen注射,在每次就诊时先通过标准腰椎穿刺收集5mL的CSF,再进行鞘内注射nusinersen。同时,在基线、第6个月、第14个月和第22个月测量CHIT1和YKL-40作为CSF中神经炎症的标志物,以及NfL和pNfH作为CSF和血清中神经元损伤的标志物。

研究内容

(1)患者特征:共纳入了16名患有SMA的成年人。除去不良事件,有13名SMA成年患者的22个月随访数据均采集完整。可独立行走的SMA患者的中位年龄在25岁(范围为10-48岁)。SMA患者均不需要无创通气,3例患者因阻塞性睡眠呼吸暂停综合征使用持续气道正压通气(OSAS)。

Table 1 患者特征

Table 1 患者特征

(2)神经炎症生物标志物:CHIT1和YKL-40:在基线时CSF中的CHIT1浓度中位数为1183pg/mL(范围:294-7083),并且CHIT1水平在整个研究期间都有显着增加。而未治疗患者的CHIT1浓度与临床特征之间无显著相关性。在治疗的22个月期间,4型SMA患者的CHIT1增加速度快于3型SMA患者。在nusinersen治疗期间,CSF中的YKL-40浓度呈下降趋势,未达到显著变化。而RULM评分的提高与治疗期间YKL-40浓度的降低存在关联。基线时未治疗患者的YKL-40浓度与年龄密切相关,中位数为120,978pg/mL(范围:45638–307828)。

Figure 1 成人SMA患者在22个月nusinersen治疗后的CSF和血清生物标志物测量变化

Figure 1 成人SMA患者在22个月nusinersen治疗后的CSF和血清生物标志物测量变化

Figure 2 nusinersen治疗期间CSF中YKL-40水平降低与RULM评分之间的关联

Figure 2 nusinersen治疗期间CSF中YKL-40水平降低与RULM评分之间的关联

Figure3 基线时未经治疗的SMA成人CSF和血清中的生物标志物与年龄的相关性

Figure3 基线时未经治疗的SMA成人CSF和血清中的生物标志物与年龄的相关性

(3)神经退行性生物标志物:pNfH和NfL:使用nusinersen治疗期间,CSF中pNfH的浓度显著下降,而血清中的pNfH浓度与基线相比没有变化。基线pNfH浓度在CSF中的中位数为419pg/mL(范围:124-1574),在血清中的中位数为275pg/mL(范围:91-763)。而基线NfL浓度在CSF中的中位数为283pg/mL(范围:153–1216),在血清中的中位数为8pg/mL(范围:5-28),在nusinersen治疗下均呈下降趋势,但未达到显著差异。值得注意的是,在CSF和血清中基线pNfH水平与年龄相关,而血清中pNfH水平也与基线时疾病持续时间相关。(4)CSF中神经退行性生物标志物pNfH和NfL在基线时存在很强的相关性。相反,基线时CSF中神经炎症生物标志物CHIT1和YKL-40之间没有显著相关性。此外,除CHIT1外,基线时CSF中YKL-40与pNfH和NfL水平存在显着关联。在SMA患者治疗的22个月期间,CHIT1水平的升高和pNfH水平的降低之间没有相关性。在血清中基线时的pNfH与NfL存在中度强相关性;也与CSF中pNfH水平相关,但血清和CSF中NfL水平并非如此。

Figure 4 基线时未经治疗的SMA成人CSF中生物标志物的关联

Figure 4 基线时未经治疗的SMA成人CSF中生物标志物的关联

(5) 与基线相比,在nusinersen治疗的第22个月时,患者右手和左手的握力平均显着提高了54%,同时与手运动功能相关的RULM(修订的上肢模块)总评分、HFMSE、FVC和患者报告的ActivLim也有了显著改善。

结论

(1)在使用nusinersen治疗期间,CSF中的YKL-40水平降低与RULM评分的改善有关。虽然在22个月的随访中,CSF中的神经炎症生物标志物CHIT1增加,pNfH显着降低,但这与临床结果测量无关。这证明了nusinersen治疗对3型或4型SMA成人的长期治疗效果,治疗22个月期间,患者手握力、手部运动功能、MRC总分和PEF有持续且显著的改善。

(2)在所有16名SMA成年患者的22个月治疗期间,CSF中的CHIT1浓度显着增加。然而,qCHIT1是一种小胶质细胞标志物,前人研究证明用SMN增强ASO治疗的SMA小鼠的小胶质细胞活性会降低。因此,nusinersen治疗后YKL-40呈下降趋势。这说明CHIT1的增加可能与治疗效果无关,而是由ASO反复鞘内给药导致轻度炎症反应引起的。

(3)总之,这是第一项在成年SMA患者中评估YKL-40的研究,nusinersen在治疗22个月后可持续显著的改善患者的上肢功能和行走能力。尽管生物标志物的作用尚未完全阐明,但研究结果值得在更大的患者群体中进行进一步研究。

参考文献

De Wel B, De Schaepdryver M, Poesen K, Claeys KG. Biochemical and clinical biomarkers in adult SMA 3-4 patients treated with nusinersen for 22 months. Ann Clin Transl Neurol. 2022 Jul 14. doi: 10.1002/acn3.51625. Epub ahead of print. PMID:35833245.


(声明:本网所转载的文章内容仅作为信息资源提供与分享,并不意味着代表本站观点或证实其内容的真实性,不用于或依赖于任何诊断或治疗目的,此信息不应替代专业诊断或治疗,如有不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理!)

加载中~
加入收藏 ()
分享
加载中~