说到抗肿瘤免疫反应，我们首先想到的是细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤功能。作为一种适应性免疫细胞，T细胞的杀伤功能取决于肿瘤抗原的识别，但许多肿瘤类型缺乏免疫原性抗原[1]。

在这种情况下，天然淋巴细胞(ILCs)突出了肿瘤免疫监测功能，其中最著名的是自然杀伤(NK)细胞[2]。除了NK除了细胞，其他的ILCs它的功能也越来越受到关注，但在之前的研究中，我们更认为ILCs类似的主要表现CD4 T最近的一些研究发现，细胞的辅助作用，ILC也可能具有直接杀死靶细胞的细胞毒性功能。

最近，来自美国纪念斯隆·凯特林癌症中心的李明团队在《自然》中·期刊发表了重要的免疫学研究成果。

他们发现ILC1可以感知肿瘤细胞分泌IL-15.从而发挥细胞毒性作用，直接杀死肿瘤细胞[3]。这一发现扩大了我们对天然淋巴细胞功能的认知，并可能为一些肿瘤的治疗带来新的想法。

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肾细胞癌是男性和女性最常见的十大癌症之一，其组织学中不同的亚型表现出不同的治疗反应[4]。虽然免疫检查点的抑制剂大大改善了肾透明细胞癌(ccRCC)肾嫌色细胞癌患者的生存期(chRCC)患者对治疗反应通常较差[5]。

那么，是什么导致了这种差异呢?

为了研究导致差异结果的免疫学基础，李明团队对从ccRCC和chRCC单细胞是晚期患者肿瘤中分离的免疫细胞RNA测序分析。结果表明，这两种癌症亚型浸润的免疫细胞确实有很大差异。

他们发现，ccRCC主要是中浸润CD8 T细胞，而chRCC有两种先天淋巴细胞具有细胞毒性，其中一种是典型的NK另一种具有细胞特征ILC细胞特征。

单细胞测序数据表明，ccRCC中有大量CD8+ T细胞浸润，但chRCC中浸润的ILC1s相对更多

此外，李明团队还分析了大量肾细胞癌肿瘤样本、癌旁正常组织和患者血液样本，以验证上述发现。他们发现，与正常的癌旁组织和血液相比，ccRCC肿瘤中CD8 T在chRCC组织之间没有显著差异。相反，在chRCC中ILC细胞显著增加。

有趣的是，ILC1标记基因的高表达和chRCC患者较好的总生存率相关，但却和ccRCC相反的结果表明，患者的总生存率较差，ILC不同肿瘤的功能可能不同。

TCGA数据库分析显示，ILC1标记基因的高表达与ccRCC的不良预后相关，但在chRCC中情况相反

那么，是什么因素使得ILC1在chRCC和ccRCC中有着不同作用呢?

研究人员分析单细胞转录组数据发现，尽管在chRCC和ccRCC肿瘤中都有ILC1浸润，但它们表现出不同的颗粒酶A表达模式。之前的研究已经发现，颗粒酶A可以介导靶细胞发生凋亡或焦亡[6,7]。

对chRCC和ccRCC肿瘤中颗粒酶A的蛋白表达进行检测可以发现，在同一chRCC肿瘤样本中，ILC1始终比NK细胞表达更多颗粒酶A，但ccRCC中则有着相反的结果。此外，来自chRCC肿瘤组织的ILC1比来自癌旁正常组织的ILC1表达更高水平的颗粒酶A。

那么，是什么原因导致了ILC1表现出不同的特征呢?先前的研究表明，细胞因子IL-15和其受体α链(IL-15Rα)形成的复合物，可促进细胞毒性淋巴细胞的发育和效应功能[8]。

TCGA数据库分析发现，chRCC肿瘤比ccRCC肿瘤表达更高水平的IL15，这意味着肿瘤微环境中的IL-15水平可能以剂量依赖的方式调节ILC1的反应。因此，研究人员进一步探究了IL-15对ILC1的调控作用。

研究人员从RCC肿瘤中分离了ILC1，并将它们分别用两种不同剂量的IL-15/IL-15Rα复合物培养。结果发现，高剂量的IL-15/IL-15Rα复合物可以诱导ILC1表达更高水平的颗粒酶A。此外，高剂量的IL-15/IL-15Rα大大增强了ILC1对靶细胞的杀伤作用。

高剂量的IL-15/IL-15Rα复合物增强了ILC1s对靶细胞的杀伤作用。红色箭头表示ILC1，白色箭头表示死亡的靶细胞(K562)

值得一提的是，在TCGA数据库的chRCC患者样本中，IL-15表达水平和ILC1标记基因的富集程度呈正相关。此外，IL-15高表达的患者比低表达的患者有更好的总生存期。这些发现表明IL-15可以增强肿瘤中ILC1对靶细胞的杀伤能力，这可能是控制chRCC患者肿瘤的一个关键机制。

接着，李明团队对这一发现进行了拓展——在其他上皮性恶性肿瘤中，IL-15是否也可以调控ILC1介导的抗肿瘤免疫反应?

乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，研究人员发现，在PIK3CA突变的乳腺癌患者中，ILC1的标记基因与更好的生存率相关，并且ILC1标记基因与IL15表达呈正相关。这些结果提示，IL-15调控的ILC1在PIK3CA突变的乳腺癌中也可能具有重要功能。

在PIK3CA在突变乳腺癌患者中，ILC1的标记基因与更好的生存率有关ILC1标记基因与IL15表达呈正相关

进一步利用李明团队PyMT乳腺癌转基因小鼠模型(模拟PIK3CA突变乳腺癌)进一步破译肿瘤微环境IL-15对ILC1.调节机制。首先要回答的问题是细胞分泌了什么IL-15影响了ILC1的功能?

利用李明团队IL-基因小鼠发现肿瘤中的巨噬细胞和树突状细胞高度表达IL-15.但奇怪的是，巨噬细胞和树突状细胞的条件性敲除IL15基因后，浸润在肿瘤中ILC1的比例和功能没有受到影响。同样，李明的团队也发现了血细胞和基质细胞的来源IL-这个过程不会受到影响。

既然这些细胞似乎不受影响ILC1.肿瘤细胞是否能直接调节吗?ILC1的反应呢?研究人员通过荧光成像发现，ILC它似乎与肿瘤细胞相互作用，并直接感知肿瘤细胞，因此肿瘤细胞本身是否可以分泌IL-15驱动ILC1抗肿瘤免疫反应呢?

研究人员有条件地敲除肿瘤细胞IL-15基因后发现肿瘤浸润ILC1的数量显著减少，剩下的数量显著减少ILC1的效应功能也下降了。结果表明，肿瘤细胞来源IL-调节细胞毒性ILC缺乏这些效应细胞会导致肿瘤免疫反应受损。

IL-15在PyMT肿瘤细胞中高表达，敲除肿瘤细胞的IL15后，肿瘤中ILC1的比例显著降低

总之，这项研究揭示了先天性淋巴细胞对肿瘤的免疫监测机制。IL-15细胞毒性可作为组织驻留的警告素ILC这些发现可能会为一些癌症的免疫治疗开辟新的思路。

值得一提的是，今年4月8日，李明的团队仍在《科学》中·免疫学杂志报道了一群表达颗粒酶C的杂志ILC1细胞。

他们发现这群表达颗粒酶C的人ILC细胞来自ILC祖细胞，而和NK细胞、ILC2或ILC3.相互转化。这些细胞在抗肿瘤免疫和自身免疫反应中起着重要作用。

这些发现将扩展我们对ILC对肿瘤免疫治疗的认对肿瘤免疫治疗的新见解。

参考文献

1.T. N. Schumacher, R. D. Schreiber, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348, 69-74 (2015).

2.L. Chiossone, P. Y. Dumas, M. Vienne, E. Vivier, Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol 18, 671-688 (2018).

3.E. R. Kansler et al., Cytotoxic innate lymphoid cells sense cancer cell-expressed interleukin-15 to suppress human and murine malignancies. Nat Immunol 23, 904-915 (2022).

4.C. M. Diaz-Montero, B. I. Rini, J. H. Finke, The immunology of renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol 16, 721-735 (2020).

5.B. A. McGregor et al., Results of a Multicenter Phase II Study of Atezolizumab and Bevacizumab for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma With Variant Histology and/or Sarcomatoid Features. J Clin Oncol 38, 63-70 (2020).

6.Z. W. Zhou et al., Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 368, 965-+ (2020).

7.J. Lieberman, Granzyme A activates another way to die. Immunol Rev 235, 93-104 (2010).

8.P. F. Fiore et al., Interleukin-15 and cancer: some solved and many unsolved questions. Journal for Immunotherapy of Cancer 8, (2020).

9.B. G. Nixon et al., Cytotoxic granzyme C-expressing ILC1s contribute to antitumor immunity and neonatal autoimmunity. Sci Immunol 7, eabi8642 (2022).