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中国科学家发现,抑郁症和阿尔茨海默病可以通过角膜电刺激治疗!

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-08-10

俗话说:眼睛是心灵的窗户。这里的心,无论是解剖结构还是功能,都指大脑。通过这个 窗户不仅可以让我们看到外部世界,还可以修复内部世界。据研究报道,视觉刺激(如一定频率的闪对神经功能有一定的保护作用,有助于改善小鼠的认知功能[1]。

受此启发,科学家们试图通过角膜电刺激(TES,治疗视网膜和视神经疾病的非侵入性治疗方法不仅可以激活与视觉相关的皮层,还可以激活额叶皮质、颞下回和海马旁回[2]),干预动物治疗脑部疾病(如抑郁症等)。然而,其结果不一致,电刺激强度过高,导致动物死亡率高[3, 4]。

最近,来自香港大学的林立伟(Lee Wei Lim)香港城市大学教授团队陈丽行(Leanne Lai Hang Chan)通过角膜电刺激(频率20Hz,脉冲宽度1ms,振幅100、200或500 μA)它改善了大鼠的抑郁[5]和小鼠的认知功能[6],它为治疗抑郁症和痴呆症提供了可能的新方法,相关研究分别发表在Brain Stimulation和Annals of the New York Aacdemy of Sciences上。

下面,让我们以TES治疗抑郁症为例来看一下相关研究结果吧。

论文首页截图

论文首页截图

为了研究TES研究人员首先要治疗抑郁症S334ter-line 3.大鼠(视网膜变性大鼠抑郁模型)和健康对照大鼠有不同的振幅TES(100 μA、200 μA和500 μA)治疗。与健康大鼠相比sham(假处理)组,S334ter-line 3大鼠的sham该组具有运动能力下降、焦虑行为增加的抑郁症表现,TES治疗表现出明显的抗焦虑作用,表现为圆筒实验活动和进食频率的增加。

在另外三个行为学实验-旷场实验、家庭笼逃逸实验和强迫游泳实验中,TES也表现出明显的抗焦虑作用。

虽然S334ter-line 与健康大鼠相比,3只大鼠的视网膜明显较薄(视网膜外丛状层、外核层、内外光感受器连接部丢失,内核层厚度明显降低)TES治疗并没有改善这种情况,但直接刺激S334ter-line 与健康大鼠相比,大鼠视网膜后上丘测得的电诱发电位没有明显差异。这表明从视网膜到上丘的视觉通道在S334ter-line 大鼠和健康大鼠都很好。

然后,研究人员在另一种大鼠抑郁模型中——CUS(慢性不可预测压力)在大鼠模型中测试TES在蔗糖偏好实验中,CUS大鼠对蔗糖水的偏好明显减少,即享乐行为减少,而200 μA的TES能有效恢复CUS大鼠的蔗糖水偏好。

鉴于神经可塑性改变与抑郁症的发展密切相关[7],且据报道,增强的神经可塑性是各种脑电刺激方法的共同作用机制[8]。因此,研究人员还研究了神经可塑性在TES治疗效应中的潜在作用。

研究者对CUS大鼠注射替莫唑胺(TMZ,一种抑制神经发生的烷化剂),然后再进行TES治疗,结果发现TES不能有效地恢复CUS大鼠的蔗糖水偏好,表明TES促进享乐行为的作用依赖于神经发生机制。但在圆筒实验中,无论是否使用TMZ,TES均可减少大鼠的不活动时间,表明TES的抗绝望作用是通过一种非神经发生的机制实现的。

研究人员还研究了CUS大鼠中TES对皮质醇(一种主要的应激激素)水平的影响,结果显示,CUS大鼠血浆皮质醇浓度显著高于对照组,而TES治疗可有效降低CUS大鼠的皮质醇水平。与单独使用TES相比,TMZ+TES治疗的CUS大鼠皮质醇水平升高,达到与未经任何治疗的CUS大鼠相当的水平。

为了进一步探究TES治疗抗抑郁的作用机制,研究人员对CUS大鼠脑部海马区神经发生相关标记物的基因表达进行检测,结果发现相比于正常大鼠,CUS大鼠的Ki67(与细胞增殖相关)和Dcx(与神经元迁移、分化相关)基因表达减少,而经TES治疗后,CUS大鼠海马区Ki67的表达恢复。此外,与CUS大鼠和健康对照大鼠相比,经TES治疗的CUS大鼠Nestin(神经上皮干细胞标记物)的表达更高,而注射TMZ可抑制TES诱导的CUS大鼠Ki67和Nestin的表达上调。

TES的抗抑郁效应与CUS大鼠神经发生相关标记物之间的相关性分析表明,Ki67与Nestin表达呈正相关,且蔗糖偏好实验中CUS大鼠对蔗糖偏好与Ki67和Nestin的基因表达也呈正相关,表明神经发生与TES促进享乐行为的作用为正相关。而圆筒实验中大鼠的不活动时间与Ki67和Nestin的基因表达无相关性,这与TES的神经发生非依赖性抗绝望作用的行为学结果一致。

最后,研究人员检测了TES治疗后CUS大鼠海马和杏仁核神经突触可塑性相关蛋白和凋亡相关蛋白的变化:

与健康对比大鼠相比,在海马,CUS大鼠pAKT/AKT蛋白质比值增加,SYP蛋白质表达减少,但是TES治疗逆转了这些变化。此外,与健康相比,大鼠和未治疗的大鼠CUS大鼠相比,TES治疗组CUS大鼠的BAX(促凋亡)蛋白质表达也明显减少。

与健康对比大鼠相比,杏仁核,CUS大鼠pAKT/AKT蛋白质比值也增加了,pPKA/PKA蛋白比值和SYP蛋白质表达减少,但是PSD95和BAX和TES能有效逆转CUS引起的pPKA/PKA比值、PSD95和BAX的变化。

上述结果表明,TES在CUS大鼠模型诱导神经可塑性相关蛋白质增加,导致突触可塑性增加,减少海马区和杏仁细胞凋亡,从而起到抗抑郁作用。

TES在CUS大鼠模型诱导神经可塑性相关蛋白质增加,导致突触可塑性增加,减少海马区和杏仁细胞凋亡,从而起到抗抑郁作用

在相关的TES在治疗痴呆症的文章中,研究人员使用类似的方法证明了TES治疗可减少雄性5XFAD小鼠(AD小鼠模型)的海马淀粉样斑块的沉积,显着逆转雄性5XFAD小鼠海马区PSD降低95蛋白质,从而提高小鼠的认知能力。

总的来说,这两项研究证明了TES对于神经相关疾病治疗(尤其是精神疾病以及认知障碍相关疾病)的潜力,是非常有意义和有趣的研究,但可惜的是,这两项研究尚未在人体试验中得到验证,治疗的相关参数、有效性及安全性仍需进一步探索,其距离进入临床可能还有一段距离。

参考文献:

1.Adaikkan C, Middleton SJ, Marco A, Pao PC, Mathys H, Kim DN, Gao F, Young JZ, Suk HJ, Boyden ES et al: Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection. Neuron 2019, 102(5):929-943 e928.doi:10.1016/j.neuron.2019.04.011

2.Xie J, Wang GJ, Yow L, C JC, Humayun MS, Weiland JD, Lazzi G, Jadvar H: Modeling and percept of transcorneal electrical stimulation in humans. IEEE Trans Biomed Eng 2011, 58(7):1932-1939.doi:10.1109/TBME.2010.2087378

3.Albertini G, Walrave L, Demuyser T, Massie A, De Bundel D, Smolders I: 6 Hz corneal kindling in mice triggers neurobehavioral comorbidities accompanied by relevant changes in c-Fos immunoreactivity throughout the brain. Epilepsia 2018, 59(1):67-78.doi:10.1111/epi.13943

4.Koshal P, Kumar P: Effect of Liraglutide on Corneal Kindling Epilepsy Induced Depression and Cognitive Impairment in Mice. Neurochem Res 2016, 41(7):1741-1750.doi:10.1007/s11064-016-1890-4

5.Yu WS, Tse AC, Guan L, Chiu JLY, Tan SZK, Khairuddin S, Agadagba SK, Lo ACY, Fung ML, Chan YS et al: Antidepressant-like effects of transcorneal electrical stimulation in rat models. Brain Stimul 2022, 15(3):843-856.doi:10.1016/j.brs.2022.05.018

6.Yu WS, Aquili L, Wong KH, Lo ACY, Chan LLH, Chan YS, Lim LW: Transcorneal electrical stimulation enhances cognitive functions in aged and 5XFAD mouse models. Ann N Y Acad Sci 2022.doi:10.1111/nyas.14850

7.Pittenger C, Duman RS: Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008, 33(1):88-109.doi:10.1038/sj.npp.1301574

8.Huang Y, Li Y, Chen J, Zhou H, Tan S: Electrical Stimulation Elicits Neural Stem Cells Activation: New Perspectives in CNS Repair. Front Hum Neurosci 2015, 9:586.doi:10.3389/fnhum.2015.00586


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