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简单介绍一种治疗无炎症副作用阿尔茨海默病的新药

发布:大分子生物 阅读量: 重组蛋白 2022-08-09

一项新的研究表明,一种新融合蛋白药物可以有效去除 β-淀粉样蛋白也避免了传统抗体治疗神经毒性炎症的副作用。

Aduhelm 是一种靶向 β-淀粉样蛋白(Aβ)单克隆抗体最近可以减少 AD 患者 Aβ 成为美国的斑块负担 FDA 经批准的阿尔茨海默病首次治疗(AD)但其认知功能的改善仍存在争议。此外,使用抗体治疗的抗体治疗 40% 的患者出现了严重的副作用,包括脑水肿(ARIA-E)和出血(ARIA-H),这可能与 Aβ 免疫细胞与小胶质细胞和巨噬细胞相结合 Fc 受体(FCR)大脑炎症反应有关。

这些炎症的副作用可以通过激活的小胶质细胞来消除神经元细胞的死亡和突触,甚至可能加重AD患者认知障碍。因此,目前的基础 Aβ 由于其炎症副作用,抗体免疫疗法存在弊大于利的固有风险。

为了克服这些问题,韩国科技院(Korea Advanced Institute of Science and Technology ,KAIST)研究团队开发了一种新型的融合蛋白药物 αAβ-Gas六、通过与基础 Aβ 有效清除抗体免疫疗法的机制完全不同 Aβ。在 AD 在小鼠模型中,αAβ-Gas6 不仅以更高的效率去除了 Aβ,还避免了传统抗体治疗神经毒性炎症的副作用。他们的研究结果最近发表在《自然医学》中(Nature Medicine)杂志上。

研究于2022年8月4日发表在《Nature Medicine》(最新影响因子:87.241)杂志上

研究于2022年8月4日发表在《Nature Medicine》(最新影响因子:87.241)杂志上

KAIST 生物科学系副教授 Chan Hyuk Kim 和 Won-Suk Chung 说:“通过 Aβ 靶向抗体激活 FcR 会诱导小胶质细胞介导的 Aβ 吞噬,但它也产生炎症信号,不可避免地损害脑组织。”

Kim 和 Chung 教授说表示:“因此,我们利用了胞葬作用(efferocytosis),这是一种细胞过程,通过吞噬细胞去除死细胞,作为清除大脑中 Aβ 的替代途径,胞葬作用伴随着维持组织稳态的抗炎反应。为了利用这一过程,我们设计了 Gas6,这是一种可溶性衔接蛋白,通过 TAM 吞噬受体介导胞葬作用,其靶特异性从死细胞重定向到 Aβ 斑块。”

胞葬作用(英语:efferocytosis)是细胞生物学所描述的吞噬细胞将程序性死亡的凋亡细胞移除的过程,这一过程可以理解为埋葬凋亡的细胞,因而称“胞葬”。

嵌合Gas6融合蛋白示意图

嵌合Gas6融合蛋白示意图

教授们和他们的团队证明,由此产生的 αAβ-Gas6 不仅激活小胶质细胞,而且激活星形细胞吞噬,从而诱导 Aβ 吞噬,因为 TAM 吞噬受体在大脑中这两种主要吞噬细胞高度表达。重要的是,αAβ-Gas6 促进了 Aβ 的稳健摄取,而不表现出任何炎症和神经毒性的迹象,这与使用 Aβ 单克隆抗体的治疗形成鲜明对比。此外,他们还表明,αAβ-Gas6 大大减少了小胶质细胞对突触的过度消除,从而对 AD 模型小鼠产生更好的行为拯救作用。

“通过使用淀粉样脑血管病(CAA)小鼠模型,一种由 Aβ 沉积在脑血管壁内引起的脑血管病,我们的研究还表明 Gas6 融合蛋白的鞘内给药显著清除了脑血管淀粉样蛋白,同时减少微出血。这些数据表明 αAβ-Gas6 是清除 Aβ 而不加重 CAA 相关微出血的有效治疗药物。”

简单介绍一种治疗无炎症副作用阿尔茨海默病的新药    (图3)简单介绍一种治疗无炎症副作用阿尔茨海默病的新药    (图4)

Kim 和 Chung 教授指出:我们相信我们的治疗方法是可以的 AD 在不引起炎症副作用和突触损失的情况下取得突破。我们的方法希望成为一个新的治疗平台,不仅适用于 AD。通过修饰融合蛋白的靶特异性,Gas6 融合蛋白可应用于受毒性分子影响的各种神经系统疾病和自身免疫性疾病,应去除而不引起炎症反应。”

Kim 和 Chung 教授设计嵌合 Gas6 融合蛋白的策略创造了Illimis Therapeutics该融合蛋白能去除神经系统中的有毒聚集物。他们计划通过该公司进一步开发各种公司 Gas6 融合蛋白,不仅针对 Aβ,也针对 tau 治疗 AD 症状。

这项工作得到了韩国科技院(KAIST)和韩国卫生技术研发项目(Korea Health Technology R&D Project)在韩国保健产业振兴院的支持下,该项目由韩国保健产业振兴院支持(KHIDI)韩国失智症研究中心(KDRC)管理,韩国卫生福利部(MOHW)科学与信息通信技术部(MSIT)韩国科技院(KAIST)资助。

参考文献

Source:The Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)

A new therapeutic drug for Alzheimer's disease without inflammatory side effects

Reference:

Jung, H., Lee, S.Y., Lim, S. et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01926-9


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