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年龄、淀粉样蛋白、性别和APOE ε4对正常认知中脑脊液蛋白质组的影响

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-08-08

题目:Effects of age, amyloid, sex, and APOE ε4 on the CSF proteome in normal cognition

期刊:Alzheimers Dement (Amst)

影响因子:16.655

分类:神经疾病

发表日期:2022年2月

研究机构:Alzheimer Center Amsterdam

研究背景

随着年龄的增长,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病率急剧上升。大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结被认为是AD的病理标志,在认知正常(cognitively normal,CN)的个体中,反映这些特征的异常生物标志物水平在老年痴呆症患病率上升前20年就有所升高。在此期间,其他分子过程也可能受到干扰。若能更好地描述年龄效应,以及AD病理学对这种关系的影响,将能更深入地了解大脑在衰老过程中神经退化的过程。脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)的蛋白质组学分析可同时测定多种蛋白质,并且可以显示哪些分子过程可能随着年龄和体内AD发生变化。然而,此前研究并未涉及淀粉样蛋白状态对脑脊液蛋白质组的影响,据估计,在认知正常的65岁个体中,有19%的人显示出异常的淀粉样蛋白,并有患痴呆症的风险。目前尚不清楚观察到的与年龄相关的变化在多大程度上受到AD病理学存在的影响。此外,性别和载脂蛋白E(APOE) ε4携带物是已知的AD风险因素,已被证明会影响CSF蛋白质组(APOE ε4),或影响特定的CSF蛋白质,例如tau(性别和APOE ε4)。我们假设蛋白质水平和年龄之间的关联可能因淀粉样蛋白状态、性别和APOE ε4携带情况而异。这项横断面研究的目的是调查年龄范围为46至89岁的认知完整个体脑脊液蛋白质组中年龄和淀粉样蛋白相关变化的关系,包括APOE ε4携带物和性别的潜在影响。

研究方法

我们的研究纳入了三个独立的队列:阿尔茨海默病神经影像学倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)、阿尔茨海默病多模式生物标志物发现的欧洲医学信息框架(Framework for Alzheimer's Disease Multimodal Biomarker Discovery,EMIF-AD MBD)和男性代谢综合征(Metabolic Syndrome in Men,METSIM),共277名认知完整的个体,年龄在46至89岁之间。总共有1149种蛋白质使用液相色谱质谱法和多反应监测/基于规则的医学、串联质谱标签质谱法和SOMAscan进行了检测。我们在线性模型中测试了年龄和蛋白质水平之间的关联,并测试了Reactome通路的富集(图1)。

图1.方法和数据分析概述

图1.方法和数据分析概述

研究结果

1. 样品描述

总共包括277名46至89岁的CN参与者。在这些参与者中,109人(39%)的脑脊液中淀粉样蛋白水平异常(表 1)。相对于淀粉样蛋白正常的参与者,淀粉样蛋白异常的参与者年龄更大,更常见APOE ε4基因型和是CSF中的t-tau和p-tau异常。这些队列在人口统计方面基本具有可比性,但阿尔茨海默病神经影像学倡议ADNI参与者的平均年龄较大。METSIM研究仅包括男性,APOE ε4的携带人比其他两项研究更常见。此外,与ADNI相比,在EMIF-AD MBD中,淀粉样蛋白异常的参与者的MMSE评分较低,CSF p-tau异常的频率较低。

表1 研究队列和综合数据的人口统计

表1 研究队列和综合数据的人口统计 

2. 年龄、淀粉样蛋白状态、APOE ε4携带和性别的主要影响

我们测试了1149种蛋白质中的911种年龄的主要影响,这些蛋白质显示年龄与淀粉样蛋白状态、性别和APOE ε4之间没有相互作用(图2A和2E);接下来,我们测试了864种蛋白质中淀粉样蛋白状态的主要影响,而淀粉样蛋白状态与年龄、性别和APOE ε4之间没有相互作用(图2B、2E和3B),对于APOE ε4 携带者,1016种分析的蛋白质中有22种(2.2%)在APOE ε4携带者和非携带者中存在差异(图2C和2E);最后,我们测试了性别对835种蛋白质的主要影响,而性别与年龄、淀粉样蛋白状态和APOE ε4之间没有相互作用(图2E、3C和3D)。

年龄、淀粉样蛋白、性别和APOE ε4对正常认知中脑脊液蛋白质组的影响(图3)

图2. 年龄、淀粉样蛋白状态、载脂蛋白E(APOE)ε4携带和性别对蛋白质组的影响

图2. 年龄、淀粉样蛋白状态、载脂蛋白E(APOE)ε4携带和性别对蛋白质组的影响

年龄、淀粉样蛋白、性别和APOE ε4对正常认知中脑脊液蛋白质组的影响(图5)

图3. 富含与年龄、淀粉样蛋白状态和性别相关的蛋白质的途径概述

图3. 富含与年龄、淀粉样蛋白状态和性别相关的蛋白质的途径概述

3. 年龄相关的蛋白质组变化取决于淀粉样蛋白状态

我们还研究了39种(1149种中的3%)蛋白质,它们与年龄的关联取决于淀粉样蛋白状态(图 4A);我们继续分析与年龄、淀粉样蛋白状态和APOE ε4 携带或性别之间的三向相互作用相关的蛋白质。29种蛋白质显示出年龄相关效应,年龄、淀粉样蛋白状态和APOE ε4 之间存在三向相互作用(图 4B);最后,85种(1149种蛋白质的7%)显示出年龄、淀粉样蛋白状态和性别之间的三向相互作用(图 4C)。

图4. 淀粉样蛋白依赖性年龄对脑脊液蛋白质组的影响

图4. 淀粉样蛋白依赖性年龄对脑脊液蛋白质组的影响

结论

252种蛋白质的水平随着年龄的增长而增加,与淀粉样蛋白状态无关。这些蛋白质与免疫和信号传导过程有关。仅在淀粉样蛋白异常参与者中,21种蛋白质的水平随着年龄的增长而降低,并且这些蛋白质富含细胞外基质组织。我们发现淀粉样蛋白非依赖性和依赖性脑脊液蛋白质组随着年龄的增长而发生变化,这可能代表了生理衰老和早期AD病理学。

参考文献

Wesenhagen KEJ, Gobom J, Bos I, et al. Effects of age, amyloid, sex, and APOE ε4 on the CSF proteome in normal cognition. Alzheimers Dement (Amst). 2022 May 6;14(1):e12286.


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