药物上市的根本目的是解决病人的需求，药物研发应以病人的需求为核心，以临床价值为导向，这已成为共识。2021年11月19日，国家食品药品监督管理局药品评估中心(CDE)正式发布并实施临床价值导向抗肿瘤药物临床研发指导原则(以下简称指导原则)，从患者需求的角度，对抗肿瘤药物临床研发提出建议，指导申请人在临床价值导向的研发过程中，以患者为药物研发理念的核心，为促进抗肿瘤药物的科学有序发展提供参考。本课程从什么是临床价值、如何发现临床价值、如何利用发现的临床价值进行药物研发三个方面进行分享。

一、《指导原则》的解读

1.核心目标：满足患者需求

指导原则指出，新药研发应以提供更好(更有效、更安全或更方便)的治疗选择为最高目标，以抗肿瘤药物研发理念为核心，不仅反映患者需求、反馈信息收集、分析方法，而且从确定研发方向到临床试验应贯彻临床需求导向的理念，以患者为核心药物研发，从而实现新药研发的根本指导——解决临床需求，最大限度地发挥患者的利益。

目前，大多数肿瘤仍无法治愈，肿瘤患者仍有很大的不满足治疗需求，应以患者的需求为导向。

1)加强机制研究：恶性肿瘤的致病机制复杂。在药物研发之初，应加强肿瘤致病机制的基础研究，加强药物作用机制的研究，优化药物设计，开发新的治疗方法，满足肿瘤患者的治疗需要。

2)提高精准化治疗：当前肿瘤诊疗已经进入精准医学时代，在药物研发过程中，应关注并持续改进患者与治疗药物的匹配度，提升抗肿瘤治疗的精准性。为提高疗效，积极探索不同形式的联合用药方案也是抗肿瘤药物研发的必然方向，如免疫治疗与化疗、抗血管靶向治疗的联合等。

3) 关注治疗需求的动态变化：随着新药的出现，肿瘤患者的治疗需求也在发生变化，特别是对于未能覆盖高缓解率药物、未覆盖生物标志物和耐药性药物的人。

4) 提高药物安全性：由于恶性肿瘤是一种致命疾病，在药物研发过程中通常更注重疗效的提高，对不良反应的容忍度较高，长期药物安全也容易被忽视。随着肿瘤患者生存时间的延长，药物研发应注意药物不良反应的管理、监测和预防。

5) 改善治疗体验和便利性：目前，肿瘤患者在提高疗效的基础上，对治疗体验和便利性的要求越来越高，可以从改善给药方法(开发皮下制剂、口服治疗、长期制剂等)、给药频率等方面进行研发。

2.倾听患者声音

了解患者的需求，应回归患者群体，主动倾听其需求。在研发初期，应进行研究，收集患者对治疗的期望;疾病症状和体征对身体功能的影响;现有治疗的疗效、不良反应和相应负担;疾病或治疗的潜在影响或结果;患者对受益风险的评估。

调查形式可以采用访谈、问卷调查等形式，但要注意受访者的代表性，是否与未来产品研发的目标群体相匹配，尊重患者的隐私保护。

3.体现患者需求的临床试验设计

1)探索性研究阶段：创新药的早期探索研究，特别是首次人体试验(FIH)通常风险较高且存在较高不可预知性，因此需始终把受试者安全放在第一位。在早期研究阶段鼓励灵活的试验设计，以便受试者可以更快地接受到有效的治疗。对于受试者的选择，可根据实际情况选择合适者。在剂量探索方式上，无论采取何种方式都应该在保障受试者安全性的前提下，兼顾最大限度地保障患者的疗效获益。鼓励尽可能少的受试者达到概念验证研究的目的，同时合理制定用药剂量，积极控制“试错”概率。

在特殊人群用药相关问题上，如儿童用药，考虑到临床对治疗的迫切需求，可在成人人群中获得初步数据并显示有效性信号后，及早开展儿童人群药物临床试验。对于已上市的产品，特别是治疗儿童与成人共患瘤种的药物，鼓励积极开展儿童人群中的安全有效性证据或采用真实世界研究拓展儿童适应证。此外，鼓励研发单位开发针对儿童的剂型。在研发过程中应减少密切采血等有创操作。对于老年人群，基于其基础疾病较多、耐受性较差，更应关注研发药物的安全性、耐受性、剂型、给药途径等因素。此外，在药物研发过程中，要充分分析人群的特殊状态对药物药代动力学、药效学和安全性的影响，必要时开展相关临床药理学研究。

由于肿瘤患者，特别是老年患者常同时存在多种慢性疾病，临床中普遍存在多类药物同时服用的情况，应注意开展抗肿瘤药物与基础用药相互作用的研究，以便药物上市后为临床安全用药提供有效指导。

2)关键研究阶段：首先，要选择合适的试验设计。例如，随机对照试验可最大程度地避免试验设计及实施中可能出现的各种偏倚，是理想的药物临床试验设计。单臂开放试验，因不设立平行对照组，可加速临床试验进程，显著缩短药物上市时间，但也会导致试验本身的不确定性，适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病或罕见疾病。真实世界研究，更接近于患者的真实疾病状态和临床实践，同时可对更广泛的患者人群进行研究分析，减少患者参与试验所带来的负担。

在关键研究阶段，需注意人群的代表性，应尽可能接近临床实践中患者的特点和组成。在临床终点的选择上需关注替代终点和患者报告结局(PRO)，其中PRO可以提供无法从其他指标或终点中获得的临床重要信息，并可反映抗肿瘤治疗对患者的影响。

预设合理的期中分析，对有关结果进行初步判断，如果安全性数据有问题可终止试验，如果无效可提前终止，如果已经达到预设有效结果，可提前终止试验。在关键性试验中，宜考虑建立临床试验数据监察委员会(DMC)进行其中分析。

3)减少受试者负担：在临床试验的开展过程中，在确保数据质量的同时，应尽可能减轻受试者的负担，对随访频率、随访地点进行合规规划，加入去中心化临床试验(DCT)的设计元素。

二、什么是临床价值?

临床价值来自患者不满足的临床需求。例如，为完全无药、无技术/方法的肿瘤开发新药，开发新技术/方法;对于没有足够有效的药物或技术的人，开发更有效的药物和技术方法;对于有改善空间的人，可以在疗效好的基础上提高患者的生活质量、用药方法，进一步延长生存;可以进一步探索可能治愈的肿瘤，使其5年生存率达到100%。

三、如何发现临床价值?

1.患者来源：在临床诊断和治疗中，可以发现患者的需求，如诊断困难和生存困难。

2.指南共识:对于指南共识中未覆盖或一线治疗推荐的临床试验，可以挖掘。

3.临床常规诊疗:挖掘日常诊疗过程中遇到的问题和挑战，如70%以上靶向药物耐药性后的探索;对PD-抑制剂原发/继发耐药性问题，可从肿瘤异质性、免疫微环境等方面入手。

4.转化研究:例如，在基础试验中研究新分子、蛋白质和通道，并通过数据库挖掘新的规律、趋势和方向。

5.临床研究：对FIH、Ⅰ~Ⅱ进一步挖掘临床试验的初步疗效数据;早期发现富集人群的生物标志物，可以发现不满足的临床需求。

四、如何研发新药?

1.对新靶点进行药物研发，如征服无法成药的靶点、发现新靶点、新通路或新旧靶点。

2.应用新的药物研发模式CAR-T、TCR-T细胞治疗是通过基因转化创造新药，如抗体偶联药物、双特异/三特异抗体等，也是通过新模式开发的。

3.通过新用药方法/新剂型的研发，如静脉注射、口服药物或皮下/肌肉注射、口服药物可改为透皮贴剂、全身药物、术中药物或局部药物等。

此外，通过对全美癌症研究基金会(AACR)、美国临床肿瘤学会(ASCO)深入挖掘国际会议的前沿进展，可以借鉴新药开发的思路。