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超全汇总,一篇文带你了解多肽类抗肿瘤药物

发布:大分子生物 阅读量: 药学研究 2022-07-15

近年来,随着肽和蛋白质生物信息学知识的快速增长,基于肽的药物设计策略变得越来越活跃。由于肽类药物在生物体系中的选择性差、降解速度快等问题,肽类药物在生物体系中的应用还不十分广泛。然而,各种有趣的肽为基础的治疗方法最近出现显示优异的抗肿瘤效果。各种新开发的肽类药物有望成为新一代的抗肿瘤药物。这里简要介绍肽类抗肿瘤药物。

细胞凋亡相关多肽药物

据报道,几种多肽可以诱导癌细胞凋亡。例如,一种名为Ra-V(deoxybouvardin)的抗癌肽可以诱导肿瘤细胞的线粒体凋亡,然后线粒体功能丧失。另一种五肽多拉司他丁10可以通过上调细胞色素C和Bax诱导细胞凋亡。

KLA(KLAKLAKLAK)是一种非常有趣的促凋亡多肽,通过环境破坏线粒体膜而诱导产生细胞进行程序性死亡。含有KLA多肽的生物技术结合物可应用于企业各种具有抗癌作用治疗提供药物的开发。例如,KLA可以与肿瘤归巢多肽IRGD(CRGDKGPDC)结合,以提高中国肿瘤相关组织和细胞的渗透性。重组KLA-IRGD结合物强大的抗肿瘤方面效果分析以及高肿瘤选择性和低全身系统毒性已在小鼠学习模型中得到进一步证实(图1)。这些理论研究方法可能会直接导致我国新型靶向PDC的开发。


图1. KLA-IRGD结合物体内抗肿瘤效果

图1. KLA-IRGD结合物体内抗肿瘤效果

另一个基于KLA疗法的例子是penetratin (一种细胞穿透性多肽)-KLA结合物。为了克服KLA多肽的低细胞通透性, penetratin通过二硫键连接到KLA多肽上,导致高细胞通透性和细胞毒性,即使在低浓度下也是如此;而且penetratin-KLA结合物正常细胞线粒体影响不大,显示出其作为一种新型多肽类药物结合物的治疗潜力。

用于肿瘤富集的多肽

最近有不少研究介绍了用多肽来靶向肿瘤的各种方法。例如,Redko等人的结果表明, S-S桥联环肽(ALOS-4)对人转移性黑色素瘤中高表达的整合素avβ3具有特异性。在这项研究中,ALOS-4与拓扑异构酶I抑制剂喜树碱偶联。结果显示,该结合物在人转移性黑色素瘤细胞中的具有强效的抗肿瘤活性,而对正常细胞毒性较低。此外,Brunetti 等人将四支链多肽NT4与紫杉醇(PTX)偶联。NT4多肽可以选择性地与肿瘤膜硫酸糖胺聚糖结合。当它与紫杉醇结合时,它对癌细胞有很强的选择性,这种结合使它比单独使用紫杉醇表现出更有效的抗肿瘤活性(图2)。

图2. NT4与紫杉醇(PTX)偶联物的体内抗肿瘤效果

图2. NT4与紫杉醇(PTX)偶联物的体内抗肿瘤效果

白蛋白在肿瘤靶向和化疗药物输送方面是一个有趣的靶点。它是一种内源性蛋白,比其他血浆蛋白在血液中循环的时间更长。因此,它在体内没有毒性或免疫原性,可以被快速生长的肿瘤细胞吸收,作为氨基酸和能量的来源。Yousefour等人通过pH敏感接头将G蛋白衍生的白蛋白结合域与阿霉素(DOX)偶联。这项研究表明,ABD-DOX结合物在血浆中的半衰期比单独使用DOX的半衰期更长,在肿瘤中的蓄积量是DOX的四倍。在另一项研究中,研究了白蛋白结合肽的肿瘤靶向作用。在体外研究中,基于白蛋白结合肽(DICLPRWGCLW)的生物偶联形成稳定的白蛋白络合物可以发挥肿瘤靶向作用,并且在SCC7荷瘤小鼠模型中同样显示出高肿瘤靶向性,半衰期也显著增加。基于白蛋白摄取与肿瘤生长的正相关关系,白蛋白结合物有望成为靶向肿瘤组织的一种新型治疗策略。

用于癌症免疫治疗的多肽药物

通过控制免疫细胞功能来治疗癌症也是多肽药物的研究热点。PD-L1通常在多种癌细胞上过度表达,并与活化T细胞上表达的PD-1结合,使癌细胞能够免疫逃逸。抑制PD-1/PD-L1相互作用已成为肿瘤免疫治疗的一个研究热点。在免疫相关多肽中,D-PPA[NYSKPTDRQYHF]是由Chang等人开发的一种PD-L1结合肽。研究表明,亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性;然而,通过阻断PD-1/PD-L1相互作用,它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活(图3)。

图3. D-PPA的体内抗肿瘤效果

图3. D-PPA的体内抗肿瘤效果

巨噬细胞是在先天免疫和获得性免疫中发挥重要作用的免疫细胞。CSF-1/CSF-1R通路与巨噬细胞的存活和分化有关。在最近的一项研究中,一种名为M2pep[Cys-YEQDPWGVKWWY]的多肽被修饰,以提高针对M2 TAMs的特异性。Li等人 证实与 CSF-1R siRNA 和 M2pep 共封装可以靶向 M2 TAM 以重塑为 M1 表型,进而增加抗肿瘤免疫反应。该抗肿瘤免疫反应效果在胰腺癌动物模型得到证实(图4)。

图4. CSF-1R siRNA 和 M2pep多肽相结合的抗肿瘤作用示意图

图4. CSF-1R siRNA 和 M2pep多肽相结合的抗肿瘤作用示意图

与小分子细胞毒性药物偶联的多肽药物

在药物缀合物的概念下,多肽与细胞毒性药物或其它治疗剂的组合可用于开发基于多肽的治疗剂。 通常,能够抑制肿瘤细胞生长或细胞功能的细胞毒性药物用于抗癌治疗。 未经修饰的细胞毒性药物倾向于抑制体内快速分裂的正常细胞,而不仅仅是癌细胞。 在各种研究中,这些细胞毒性药物可与具有额外功能的多肽组合。 例如,在抗癌疗法中,基于铂的顺铂化疗是最广泛使用的癌症治疗策略之一。 然而,由于顺铂的耐药性,长期使用患者降低了其疗效。 多肽的使用可能是解决与抗性相关的问题的重要途径。 例如,Li Human研究的结果表明,顺铂和多肽缀合物诱导顺铂在肿瘤和转移器官中的高累积,并显著降低顺铂的全身毒性。

目前,一些肽类药物偶联物正在临床研究中,用于治疗难治性肿瘤。2月27日,第一种肽偶联药物美法仑氟苯胺(pepaxto)获得美国食品及药物管理局(fda)批准用于治疗2021年多发性骨髓瘤。因为甲氟芬具有高度亲脂性,所以很容易被靶向癌细胞吸收。一旦内化,甲氟芬分子可以被氨基肽酶切割,氨基肽酶在多发性骨髓瘤细胞中高度表达,并释放烷化剂毒性药物,进而导致肿瘤细胞中的 dna 损伤和凋亡。

Bicycle Therapeutics是PDC布局在行业前端的领导者。该公司最初将多肽偶联药物中的多肽设计为Bicycle,是一个短的线性肽在一个“支架”的作用下形成的带有两个环的短肽。双环肽的分子量为1.5~2KDa,具有良好的组织通透性、肾脏清除率、高亲和力和选择性等优点。大分子足迹可以使蛋白质之间的相互作用具有靶向性,结合了生物药物的药理学和小分子药物的药代动力学的优点,且无免疫原性。该公司的BTCs(自行车毒素结合物)形式的PDC目前正在进行几项临床试验,包括BT1718、BT5528和BT8009,用于治疗一系列癌症(图5)。

图5.BTCs(bicycle-toxin conjugates)形式的PDC进展

图5.BTCs(bicycle-toxin conjugates)形式的PDC进展

各种社会其他组织形式的多肽-药物进行结合物作为中国抗癌治疗药物也正在发展积极的开发中(图6)。这些多肽疗法有望胜过大多数企业传统的抗癌小分子、抗体和ADC。

超全汇总,一篇文带你了解多肽类抗肿瘤药物(图6)

图6. 用于抗癌治疗的各种多肽-药物结合物

小编总结

由于多肽的优点,多肽药物或多肽-药物偶联物在新药开发或药物释放领域得到了广泛的探索。 以前,多肽药物被视为简单地模仿体内激素或内源性多肽,但现在它们正在重生,以设计新疗法。 过去,很少临床患者使用多肽药物进行抗肿瘤治疗。 然而,随着多肽药物的局限性得到解决,多肽药物强大的抗肿瘤作用引起了研究人员的关注,也引起了越来越多公司的产品线布局。 目前,已开发出多种联合使用细胞毒性抗肿瘤药物和功能性多肽的治疗策略,预期其疗效优于小分子药物、抗体和ADC。

参考文献

Peptide-Based Bioconjugates and Therapeutics for Targeted Anticancer Therapy.

Tumor-penetrating peptide fused to a pro-apoptotic peptide facilitates effective gastric cancer therapy.

A New NT4 Peptide-Based Drug Delivery System for Cancer Treatment.

Blocking of the PD-1/PD-L1 Interaction by ad-Peptide Antagonist for Cancer Immunotherapy.


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