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【科学子刊】复旦肿瘤医院团队确定了三阴性乳腺癌的免疫治疗靶点

发布:大分子生物 阅读量: 肿瘤 2022-07-07

导读:乳腺癌的疾病类型多种多样,其中三阴性乳腺癌因预后差而被称为“乳腺癌之王”。免疫治疗作为治疗肿瘤的新方法,近年来发展迅速。它已应用于多种肿瘤的临床治疗,并取得了良好的效果。缺乏疗效预测指标和其他局限性也成为全球医学界需要解决的难题之一。复旦大学附属肿瘤医院研究团队首次成功靶向“LGALS2”基因,这是三阴性乳腺癌介导的免疫逃逸的“帮凶”,为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供了新的方向。

最近,邵志敏教授领导的团队,复旦大学肿瘤医院乳腺外科主任、复旦大学肿瘤研究所所长、精准肿瘤中心胡研究员、乳腺外科狄根宏教授,结合三阴性乳腺癌的多组学研究,首次成功地将基因“LGALS2”鉴定为三阴性乳腺癌介导的免疫逃逸的“共犯”。相关研究发表在《科学进展》杂志上,其标题为“体内多维CRISPR筛查将LGALS2识别为三阴性乳腺癌的免疫学靶点”。它有望成为三阴性乳腺癌免疫治疗的新靶点,为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供了新的方向。

【科学子刊】复旦肿瘤医院团队确定了三阴性乳腺癌的免疫治疗靶点(图1)

免疫逃逸

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免疫治疗作为治疗肿瘤的新方法,近年来发展迅速。它已应用于多种肿瘤的临床治疗,并取得了良好的效果。然而,对于被称为“毒性最强的乳腺癌”的三阴性乳腺癌,以pd-1/pd-L1为靶点的免疫治疗仍然存在局限性,例如受益人群有限,缺乏疗效预测指标,这也成为全球医学界迫切需要解决的问题之一。

乳腺癌的生长与肿瘤免疫微环境的变化和免疫逃逸有关。在免疫逃逸过程中,免疫检查点阻断分子(如PD-1和PD-L1)的存在将降低CD8+T细胞的肿瘤杀伤活性。PD-L1常见于三阴性乳腺癌(TNBC)患者的肿瘤细胞和/或肿瘤相关免疫细胞上。虽然与单独接受化疗的患者相比,使用检查点抑制剂阿替利珠单抗联合化疗治疗的PD-L1阳性转移性TNBC患者的总体生存率有所提高,但中位生存期仅超过2年,无进展生存率(PFS)仅略有提高。

【科学子刊】复旦肿瘤医院团队确定了三阴性乳腺癌的免疫治疗靶点(图2)

“免疫医生”

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能否有效筛选并甄别肿瘤免疫基因,为肿瘤精准治疗奠定基础?为此,复旦大学附属肿瘤医院研究团队以三阴性乳腺癌为切入点,对2796个疾病相关免疫基因进行CRISPR/Cas9基因编辑,构建了“Dr. Immune”(免疫医生)文库。通过将导入文库的三阴性乳腺癌细胞分别种植到免疫力完整和免疫力重度缺陷的小鼠中,监测和分析肿瘤生长过程中富集或丢失的细胞。批量性观察在“肿瘤-免疫”的交互状态下,这些基因在小鼠体内究竟是参与免疫监视,还是免疫逃逸。

基于第一轮“免疫医生”的筛选,研究团队进一步升级,定制开发出更为精细的 “mini-Dr. Immune”(迷你免疫医生),放到设计更精妙的多维免疫状态下开展二轮筛选。通过一轮轮筛选的抽丝剥茧,发现同一基因在不同免疫状态下,对抗肿瘤的协同/拮抗作用可能是不同的,有的甚至截然相反。这个发现很好演绎了同样的免疫治疗在部分患者身上有效,但在部分患者身上无效的情况,这一情况很可能与患者本身的免疫状态有关。

【科学子刊】复旦肿瘤医院团队确定了三阴性乳腺癌的免疫治疗靶点(图3)

锁定LGALS2

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体内筛选表征了不同肿瘤微环境中的基因功能,并恢复了ido1等标准免疫治疗靶点。此外,功能筛选和转录组分析确定LGALS2是TNBC中参与免疫逃逸的候选调节因子。

三阴性乳腺癌中是否有关键分子可以始终“帮助”肿瘤细胞伪装和逃避免疫系统中各种免疫细胞的追捕?根据“免疫医生”的筛选结果,在复旦肿瘤乳腺团队邵志敏教授和姜一舟教授对三阴性乳腺癌进行的多组学研究的基础上,研究团队成功确定LGALS2为三阴性乳腺癌介导免疫逃逸的关键分子。

参考资料:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl8247


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