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Bio Psychiatry:自动化研究所团队揭示了四种阿尔茨海默病

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-07-05

2022年6月,在线发表题为《Four distinct subtypes of Alzheimer's disease based on resting-state connectivity biomarkers》的研究。本研究基于多中心功能磁共振图像,揭示了四种不同脑网络损伤模式的阿尔茨海默病亚型,系统地评估了功能连接、脑萎缩和认知能力的差异。

研究背景

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)阿尔茨海默病,俗称阿尔茨海默病,是老年人中常见的神经退行性疾病。随着老龄化的到来,AD发病率逐年上升,成为不可忽视的健康问题。目前还没有有效AD早诊断、早干预治疗手段非常重要。

AD在病理分布、脑萎缩、临床表现等方面具有较大的异质性,导致疾病误诊和药物研究障碍。AD患者通常会出现多脑功能网络脑活动异常,导致认知能力严重下降。AD脑网络异常的异质性与其相应的结构变化和认知能力下降的关系尚不清楚。

方法概述

采用国内多家医院合作建立的研究MCAD数据库和美国ADNI系统研究了公共数据库中的1100例数据。本研究是基于早期发现的AD异常脑网络(Jin et al, 2020)使用非负矩阵分解(NMF)方法将AD患者聚类不同AD随后评估了各亚型的功能异常、结构萎缩和纵向变化。基本研究框架如下(图1):

图1. 研究框架

图1. 研究框架

主要结果

1. AD功能网络亚型

基于AD的异常功能网络,本研究在两个数据集上发现了稳定、可重复的4个AD功能亚型(图2)。每个亚型对应一个代表性脑网络(RFN),分别为前额叶网络、默认网络、扣带回相关网络和基底神经节相关网络。

图2. AD功能亚型特点

图2. AD功能亚型特点

2. AD亚型功能网络损伤模式

进一步,研究发现4个AD亚型的功能网络损伤模式存在显著差异(图3)。

图3.AD亚型的功能连接损伤模式

图3.AD亚型的功能连接损伤模式

相比于正常老年人,亚型1具有轻微但弥漫全脑的功能网络异常;亚型2的功能网络异常主要集中于默认网络且伴随前额叶网络的异常升高;亚型3在前扣带回相关的功能网络中存在显著降低,同时具有前额叶网络的异常升高;亚型4的功能网络降低集中于双侧基底神经节,其伴随前额叶网络的异常升高(图3A)。更重要的是,除了弥漫性损伤的亚型以外,其他亚型的特异性损伤模式在MCAD和ADNI数据集上具有高度可重复性(图3B)。除此以外,各个亚型的脑网络损伤特异于其对应的RFN,在其他亚型的RFN中损伤较轻微(图3C)。

鉴于两个数据集间亚型对应的RFN和脑网络损伤模式高度一致性,后续统计将两个数据集进行合并研究。

3. AD亚型人口学及认知特征

在人口学特征上,4个亚型在所有数据站点和数据库中均有分布,并且在性别比例上不存在显著差异。而在年龄分布上,亚型3相对年长于亚型1和亚型2。在认知功能上,亚型1的认知能力最好,亚型3和亚型4次之,亚型2的认知能力最差。进一步利用ADNI的随访信息,发现尽管亚型1认知能力较好,但其疾病进展仍旧很快。认知能力相对差的亚型3的认知能力保持最好。各个亚型在不同的认知领域上具有不同轨迹,例如在视觉空间能力上,亚型1具有比亚型3更慢的下降速度。结果表明识别脑网络的异质性有助于辨别不同的认知损伤模式,未来有望实现更加精准地施以干预措施,更加有效地减缓疾病进程。

图4.人口学和认知特征

图4.人口学和认知特征

4. AD亚型脑萎缩特征

在亚型间的脑萎缩比较上,亚型1显示了最轻的脑萎缩,亚型2显示了最严重的萎缩,亚型3和亚型4具有类似的萎缩程度但具有不同的萎缩模式。亚型1在海马区域具有和其他亚型类似的损伤程度,但在其他脑区具有更轻微的萎缩;亚型2在左侧颞叶、楔前叶以及中央旁小叶上具有最严重的萎缩;亚型3在扣带回具有最严重的萎缩;亚型4在右侧颞叶和枕叶具有最严重的萎缩。结果表明,不同的脑网络亚型对应不同的脑萎缩模式,反映了潜在的不同病理机制。

图5. AD亚型脑萎缩特征

图5. AD亚型脑萎缩特征

本研究基于多中心大样本定义了稳定性和可重复性AD亚型,为AD异质性研究提供了一个新的视角,有望利用它们为未来的临床决策提供信息AD准确的诊断、治疗和干预奠定了理论基础。

中国科学院自动化研究所脑网络组博士生陈品东、中国人民解放军总医院副主任医师姚洪祥是本文的第一作者。刘勇教授、中国人民解放军总医院副主任医师是北京邮电大学人工智能学院的共同通讯作者。阿姆斯特丹自由大学Betty M. Tijms齐鲁医院教授王大伟博士、宋博士、天津环湖医院周玉英教授、韩彤博士、王潘博士、首都医科大学宣武医院陆杰教授、韩英教授、杨宏伟博士、解放军总医院张熙教授、张增强博士、北京航空航天大学赵坤博士、天津医科大学于春水教授,北京师范大学刘冰教授、中国科学院自动化研究所脑网络组研究员、范令仲研究员、研究生康孝鹏、杜凯、曲怡达也为本研究做出了重要贡献。

本研究得到了国家自然科学基金、北京自然科学基金和中央高校基础科研专项资金的大力支持。

参考文献

Chen et al., Four distinct subtypes of Alzheimer's disease based on resting-state connectivity biomarkers. Biological Psychiatry, 2022

Jin D, et al.,. Grab-AD: Generalizability and reproducibility of altered brain activity and diagnostic classification in Alzheimer's Disease. Hum Brain Mapp. 2020;41(12):3379-3391.


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