题目：Plasma IL-12/IFN-γ axis predicts cognitive trajectories in cognitively unimpaired older adults

出处：Alzheimer’s & Dementia，IF= 21.566

研究机构：美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院神经内科 ;布莱根妇女医院神经内科阿尔茨海默病研究和治疗中心 ;哈佛医学院 ;美国亚利桑那州凤凰城班纳阿尔茨海默病研究所神经内科

分类：神经性疾病，AD

发文时间：2021年6月23日

全基因组关联研究(GWAS)、阿尔茨海默病(AD)动物模型和神经病理学研究共同支持免疫失调在AD和晚年认知衰退中起着核心作用。尽管如此，免疫系统何时造成以及如何促成人类 AD 发病的机制，这长达数十年的过程在很大程度上仍是未知的，而各种免疫途径的活性增加或减少是否能预测AD的进展也知之甚少。这种认识上的差距在认知功能未受损(CU)的老年人中尤其严重，对这些人群进行及时的干预可能会延缓AD神经病理改变和广泛的、不可逆的神经退行性变的进展。

脑脊液(CSF)的神经炎症标志物反映了AD的进展，但脑脊液采样需要有创的腰椎穿刺，难以在大型多中心临床试验中规模化和实施。另一方面，基于血液的生物标志物的检测侵入性较小，因此更容易在临床试验和临床实践中进行评估。在之前的荟萃分析和系统分析显示几种血浆细胞因子和炎症标志物与AD痴呆和/或全因痴呆的相关性。然而，然而，关于血浆细胞因子检测是否可以预测认知未受损 (CU) 老年人的淀粉样蛋白 β (Aβ) 相关或 Aβ 非依赖性认知下降知之甚少。

研究人群：哈佛大脑老化研究 (HABS) 共招募了 298 名男性和女性，其中年龄在 50 到 90 岁之间。

实验方法：所有参与者都采集了血液样本并接受了正电子发射断层扫描 (PET) 脑成像扫描。使用高灵敏度、多重免疫分析方法来分析HABS的基线，随访4年和6年的血浆样本的9种细胞因子水平。看评估这些细胞因子是否与认知能力下降和大脑变化的速度有关。

因子检测：使用Meso-Scale Discovery (MSD)多重电化学发光免疫分析对细胞因子进行定量。

在第一阶段，通过检查每种细胞因子与基线Aβ和纵向认知 (PACC5) 之间的交互关联来评估每种细胞因子与 Aβ 相关认知衰退的关联。结果发现较高的 IL-4 和 IL-12p70 水平与较高的 Aβ 负荷相互作用。在使用先前确定的高和低Aβ负荷截止值进行后续分析时，较高的 IL-12p70 预测高 Aβ 个体的认知能力下降较少，但对低 Aβ 负荷的个体没有影响(图1A)。

图1血浆 IL-12p70 可预测临床正常老年人的 Aβ 相关纵向认知

在第二阶段，检查了在第一阶段没有显着关联的七种细胞因子与纵向PACC5的Aβ非依赖性关联。结果发现较高的 IFN-γ 与较慢的认知衰退相关，并且这种关联与基线 Aβ 负担无关(表1,图2A)。基线 IL-12p70 和 IFN-γ 相互关联。然而，IL12p70 和 IFN-γ 在它们与纵向认知的关联中没有统计学上的相互作用。

表1基线血浆细胞因子与纵向 PACC5 之间的关联

图2血浆 IFN-γ 预测独立于 Aβ 临床正常老年人的纵向认知

基于上述IL-12p70 和 IFN-γ 与认知能力下降的关联，又检测了这两种细胞因子是否与纤维状 Aβ(“A”;PiB-PET)、新皮质 tau(“T”;FTP- PET)和海马神经变性(“N”;双侧 HV)相关。结果发现，基线时 IL-12p70 水平与 Aβ 之间没有直接关联。IL-12p70 和 Aβ 与第4年样本中较低的 ITC tau 负荷交互相关(图 3A)。基线的IL-12p70和Aβ时，结果相似。基线 IL-12p70 和 Aβ 与较大的基线 HV 交互相关(图 3B)。

图3 血浆 IL12p70 和 Aβ 与较低的 ITC tau 和较小的海马体积交互相关

研究结果表明，较高的血浆IL-12p70水平是对下游病理事件(如Aβ升高时的新皮质tau积累和海马神经退行性变)的恢复能力的标志，而基线血浆较高的IFN-γ则是对认知下降恢复能力的标志，这并不一定局限于AD。同时，免疫失调与早期认知能力下降有关，更大的IL-12/IFN-γ轴激活可能对认知能力下降和早期进展具有保护作用。

Yang H S, Zhang C, Carlyle B C, et al. Plasma IL-12/IFN-γ axis predicts cognitive trajectories in cognitively unimpaired older adults[J]. Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association, 10.1002/alz. 12399.