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Lancet Neurology:肌萎缩性侧索硬化症(ALS)诊断及预后最新研究进展

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-07-04

原标题:Lancet Neurology:Blood GFAP as an emerging biomarker in brain and spinal cord disorders

期刊:Lancet Neurology

影响因子:44.1817

分类:神经医学

发表日期:2022年3月22日

研究机构:

美国密西根大学神经内科

爱尔兰都柏林圣三一学院圣三一生物医学研究所

莫里斯·沃尔临床神经科学研究所基础和临床神经科学学系

意大利都灵大学神经科学系

澳大利亚新南威尔士州悉尼大学大脑与思维中心

阿尔弗雷德王子皇家医院神经内科

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背景介绍

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病,其特征是由于大脑和脊髓的运动神经元死亡导致进行性、无痛性肌无力。该疾病目前被理解为是一种全身系统性疾病,临床表现有很大差异,包括非运动症状、行为改变和认知能力下降。死亡通常发生在被诊断为呼吸衰竭后2-4年内。该疾病诊断具有挑战性,在过去十年中,临床诊断方法基本保持不变,即使越来越多地采用基因检测进行辅助诊断,目前也没有任何检测或工具可以取代临床病史和检查来确诊。由于疾病罕见性、症状不完全识别以及缺乏早期和适当的专家参与,从最初症状发生到最终诊断一般需要10-16个月。此外,由于疾病进展的决定因素尚不完全清楚,预后情况仍不理想。

研究人员希望通过一些新兴的诊断和预后体液生物标记物、成像方式、电生理测量等方法,确定新的诊断标准和评分系统,从而促进该疾病的早期诊断和改善预后。本文主要介绍这些新发现,并重点介绍过去5年来诊断和预后方面的最新研究进展。


2

流行病学数据

肌萎缩侧索硬化症的发病率和患病率在全球各不相同(详见图1)。最近对110项发病率研究和58项患病率研究进行的荟萃分析估计,全球平均发病率为1.59(95%可信区间1.39–1.81),每100000人的患病率为4.42(3.92–4.96)。年龄、性别和复杂基因之间的相互作用是肌萎缩侧索硬化症患病风险相关因素。

专题1:全球发病率

专题1:全球发病率


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ALS临床表现

肌萎缩侧索硬化症在临床表现、发病部位以及上下运动神经元体征的分布方面具有相当大的异质性(图A,表1)。识别这些多个异质性表现有助于早期诊断和预后。澳大利亚国家运动神经元病(1677例肌萎缩侧索硬化症患者)和意大利皮埃蒙特和瓦莱德奥斯塔登记处(2839例肌萎缩侧索硬化症患者)记录了这些表现的异质性,发现其与中位生存率相关(图B)。因此,基于临床标准如疾病的发病部位和上下运动神经元体征的分布,以及其他相关临床变量,如年龄、性别、家族史、进展率、遗传特征、认知障碍和其他非运动症状的存在进行分类统计,有助于疾病分类,并提供预后指导。

图A:运动神经元功能障碍在不同表现中的初始表现;

图A:运动神经元功能障碍在不同表现中的初始表现;图B:肌萎缩侧索硬化症在澳大利亚国家运动神经元疾病登记处的分布(N=1677)和肌萎缩侧索硬化症在意大利皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔登记处的分布(N=1332)

表1:ALS临床表现

表1:ALS临床表现

1.非运动症状

肌萎缩侧索硬化症最典型的认知变化包括语言功能受损和执行功能缺陷,包括工作记忆、抑制、背景转换和流利性,而记忆和空间功能通常不会受损。(表2)患者也会经历认知下降和神经精神症状,包括冷漠、易怒、失去同情心或同理心、坚持、对卫生的担忧减少以及饮食习惯的改变。额颞叶痴呆患者也存在类似的临床模式。此外,许多肌萎缩侧索硬化症患者患有焦虑、抑郁和睡眠障碍。执行功能障碍是一个消极的预后指标,如果存在,往往会随着时间的推移而恶化。即使在诊断时似乎没有认知障碍的患者中,认知障碍后来也会表现出来,这可能部分与运动功能的恶化有关。这些认知和行为症状可能伴随着大脑运动外区域的结构变化。因此,越来越需要将认知功能评估纳入肌萎缩侧索硬化症的诊断和持续管理中。

表2:肌萎缩侧索硬化患者的认知障碍和精神共病

表2:肌萎缩侧索硬化患者的认知障碍和精神共病

2.基因对临床表型的影响

1993年在肌萎缩侧索硬化症患者子集中发现SOD1突变揭示了一种潜在的遗传病因,这增强了我们对危险因素和病理生理学的理解。迄今为止,已经鉴定出40多个基因,这些基因加起来约占病例总数的15%。因此,基因检测是疾病管理一个日益增长的组成部分。随着基因分析成本的下降,我们预计会更早更广泛地采用该检测方式。首先,检测已知的致病性变体可以补充和支持诊断标准所实现的诊断结果。第二,尽管大多数突变集中于典型表型,但一些与独特特征相关的突变基因具有重要的预后意义(表3)。第三,基因分析促进精准医学和靶向治疗(如基因治疗)的临床试验分层,因此,基因图谱可能有助于对携带基因突变的患者进行诊断、预后和治疗。


Lancet Neurology:肌萎缩性侧索硬化症(ALS)诊断及预后最新研究进展(图5)

Lancet Neurology:肌萎缩性侧索硬化症(ALS)诊断及预后最新研究进展(图6)

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诊断

诊断标准可追溯到最初的El Escorial,后来修订了El Escorial(Airlie House)和Awaji标准。El Escorial分类提供了预后信息。但几乎所有被诊断为可能患有肌萎缩侧索硬化症的患者都会随疾病逐渐发展恶化而最终死于该疾病。

1、新兴诊断标准

为了解决这些局限性,一个国际共识小组重新制作了在临床症状最小的疾病早期改善诊断过程的标准。由于认识到临床表现的广泛异质性,黄金海岸标准(the Gold Coast criteria)通过以下方式定义肌萎缩侧索硬化症:

(1)进行性运动障碍,有病史或反复临床评估记录,之前运动功能正常;

(2)至少一个身体区域的上下运动神经元功能障碍,或至少两个身体区域的下运动神经元功能障碍;

(3)排除其他疾病的调查结果。

采用这些简化标准放弃了以前可能、很可能和明确的诊断类别,这个新标准的出现有助于早期和明确的诊断。澳大利亚的一项研究发现,无论功能状态、病程或发病部位如何,黄金海岸标准(92%)的诊断敏感性均保持不变,并且与修订后的El Escorial(88.6%)和Awaji标准(90.3%)基本相似;然而,黄金海岸标准在识别进行性肌萎缩和排除原发性侧索硬化为ALS的一种形式方面更为敏感和特异。我们预计新的黄金海岸标准将有助于诊断,以及消除患者及其家人的不确定性和困惑。

2.与其他神经退行性疾病的临床重叠

肌萎缩侧索硬化症是一种多方面的疾病,具有显著的运动和非运动特征的异质性,由于其与其他更常见的神经和神经肌肉疾病的临床重叠,在一定程度上使得该疾病诊断变得更具挑战性(表3)。另外,在肌萎缩侧索硬化症患者的家族史中,发现成员患有其他神经退行性疾病或精神疾病并不罕见。因此,了解肌萎缩侧索硬化症突变的其他表现、以及临床表现谱和突变引起的重叠有助于诊断

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预后

在预后上,临床医生和研究人员目前仍依赖于肌萎缩侧索硬化的修订功能评分(ALSFRS-R),这是一种监测疾病进展速度的评分系统。

新兴预测方法

1.评分系统:肌萎缩侧索硬化综合残疾量表(ROADS)旨在克服ALSFRS-R的局限性,确保症状管理或医疗决策不会影响疾病评分,而反映疾病进展的真实变化。此外,该量表具有较高的测试-再测试信度,设计为1分变化,以代表整个分数谱中相同的功能变化。这种新的量表尚未用于临床实践,需要更多数据验证。

2.分期系统:分期系统可确定患者的病程,从而改善咨询和资源分配。分期系统在临床试验中也很有用,以确定干预是否会减少从较轻疾病阶段到较严重疾病阶段的进展。King分期定义了与生存相关的四个进展阶段(图C),有助于预测;ALS-MiToS,分期取决于功能域丢失的数量(图D)。King和ALS-MiToS系统互补;King分期系统在病程早期的分期上优于ALS-MiToS,而在病程后期的分期上ALS-MiToS系统更优。虽然这些工具都没有在临床实践中使用,但两种分期系统都描述了进展和生存率并且可能在临床试验中有用。

3.ENCALS生存模型:ENCALS生存模型是最近开发的一种预测肌萎缩侧索硬化患者生存率的方法,无生存期定义为每天无创通气超过23小时、气管切开或死亡。ENCALS生存模型释放了个性化预后的潜力,对于这种异质性疾病至关重要。

图C:King分期的四个进展阶段;图D:ALS-MiToS分期的6个分期阶段

图C:King分期的四个进展阶段;图D:ALS-MiToS分期的6个分期阶段

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新兴诊断和预后生物标志物


目前,肌萎缩侧索硬化症的诊断依赖于综合方法,主要利用临床病史(例如,呈现疾病和症状演变)、体检(例如,测试力量和反射)和验证性测试(例如,肌电图)。目前各类检测方法在不断发展,虽然诊断仍然不理想,但现有方法和新生物标记物的工具箱不断扩大。目前,这些方法大多仅在研究环境中使用,尚未在临床上得到验证。

1、Neurofilaments

神经丝是控制神经元形状的神经元细胞骨架蛋白。目前正在开发两种标记物:脑脊液中的磷酸化神经丝重链(NfH)和血浆、血清或脑脊液中的神经丝轻链(NfL)。与健康对照组相比,肌萎缩侧索硬化患者的磷酸化NfH浓度和NfL浓度升高。在具有肌萎缩侧索硬化基因的症状前患者中,NfL浓度在表型转化前1年也会升高。较高的NfL和磷酸化NfH浓度与更具侵袭性的疾病和更短的生存期相关,但其预后价值较低。然而,神经丝浓度增加通常是神经退行性疾病的特征,尽管它们可能仍然可以相当准确地诊断肌萎缩侧索硬化症;因此,总的来说,神经丝单独用于诊断和预后仍不确定,但当与其他方法结合使用时,可能会增加预后价值。

2、脑和脊髓成像

脑功能和结构成像是一个快速发展的领域,随着多部位成像技术的出现,脑功能和结构成像技术取得了相当大的进步,研究表明了早期诊断和预后的可行性,并有助于深入了解脑萎缩和脑连接组学的发病机制。

MRI评估组织外观、脑结构体积和扩散率等因素。肌萎缩侧索硬化症患者的高级MRI显示,中央前回、后扣带回、丘脑、尾状核、苍白球、壳核、海马和杏仁核有不同程度的萎缩。

PET成像是另一种可能有助于诊断和预后的方式。脊髓与大脑的整合[18F]-FDG PET可以区分肌萎缩侧索硬化症和类似疾病。

总的来说,脑MRI和PET以及脊髓成像技术已经取得了巨大进展,可以改善诊断和预后。虽然预计成像作为现有方法的辅助手段较有用,但还需要更多的研究来评估如何将成像纳入临床护理。

3、脑电频谱图和脑磁图

电生理技术用于评估大脑网络。高密度频谱脑电图映射测量大脑区域之间多个频带的一致性,生成大脑连通性的功能测量。结合多模式MRI、高密度频谱EEG和脑磁图进行连接组学研究,可进一步了解大脑结构变化和相应的连接变化如何与症状学和疾病过程相关联。脑电图和脑磁图连接组学是目前尚未在临床上使用的新技术,其作为诊断和预后工具的潜力尚不清楚。

4、兴奋过度

皮质过度兴奋性(即过度兴奋性)日益被认为是神经退行性级联反应的病理生理机制。临床上,兴奋过度表现为束状收缩,并伴有上运动神经元张力增加和反射亢进的特征。兴奋过度与突触间隙谷氨酸受体过度活动引起的兴奋毒性有关,导致运动神经元死亡。经颅磁刺激(TMS)可以捕获皮质运动神经元的高兴奋性。TMS可检测一系列表型的皮质高兴奋性,并可在疾病早期以高度敏感性(73·21%)和特异性(80·88%)将肌萎缩侧索硬化症与其他疾病区分开来。与诊断相比,TMS在预后中的作用尚不明确。一项对疑似肌萎缩侧索硬化症患者的纵向研究发现,随着疾病持续时间的延长,皮质的高兴奋性增加,表明可能与疾病进展有关。

目前,经颅磁刺激技术尚未在临床上使用,尽管它似乎确实提供了一些诊断和预后效用,并且可能作为现有方法的辅助手段提供信息。然而,未来的研究将确定TMS的全部潜力,以及这种新的电生理评估是否将成为一种完全被接受的疾病生物标志物。

5、机器学习

肌萎缩侧索硬化症是一种高度异质性综合征,其病因未知,临床表现多样。机器学习方法可以以不可知、数据驱动的方式分析大型数据集,以开发诊断和预后模型。Tang及其同事使用的临床数据包括8000名患者、300万份记录和200个临床特征分析产生了四种一致的表型,由ALSFRS-R的斜率变化定义,基于多变量特征的诊断准确率超过95%。目前还需要进一步的研究确定机器学习是否可以通过整合多领域信息,为个人层面的诊断和预测打开一条前进的道路。

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预后和诊断概述


总的来说,大多数肌萎缩侧索硬化症的新诊断和预后测试仅限于研究环境。需要进一步的研究来确定这些方法在现实世界的临床环境中是否有用。这种评估将包括对患有类似肌萎缩侧索硬化症疾病的参与者进行研究,并对经验证的预后量表进行纵向研究,以评估其改善诊断(敏感性和特异性)和预后的潜力。此外,有必要确定如何将大型队列研究的结果应用于个体患者的诊断和预后。在开发出更为特异和敏感的测试之前,肌萎缩侧索硬化症的诊断仍将是一个综合和反复的过程,依赖于临床病史、体检和证实性电诊断测试。

专题2:肌萎缩侧索硬化的诊断和预后生物标志物

专题2:肌萎缩侧索硬化的诊断和预后生物标志物

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结论和未来方向

虽然诊断和预后在过去十年中基本保持不变(除了基因检测),但目前正在研究新的诊断和预后标准以及生物标志物(如神经丝蛋白标志物、高兴奋性和成像)。即使在基因检测领域内,关于变异致病性、外显率以及与其他神经系统疾病重叠的问题仍然存在。预计并希望这些领域的进展将加快肌萎缩侧索硬化症的诊断和预后。更快的诊断将允许临床医生更早地开始治疗,这可能会提高疗效或确保在治疗窗口内给药。最终,深入了解肌萎缩侧索硬化的长期临床前阶段对于真正促进早期诊断是必要的。改善预后将使患者及其家人更好地了解疾病过程,有助于医疗决策和规划。


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