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新的无膜细胞器可能在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-06-22

新的研究发现,新的膜细胞器可能在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用。

加州大学圣巴巴拉分校6月16日消息

加州大学圣巴巴拉分校6月16日消息

加州大学圣巴巴拉分校(UCSB)神经学家肯尼斯·s·科西克实验室的研究人员,发现了新的细胞器——以前未知的细胞结构,其功能是帮助在压力下去除有缺陷的蛋白质,并保持细胞处于最佳状态。优化这种无膜细胞器,他们称之为bag2冷凝液,可能会导致治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病。他们的发现发表在项目科学家Daniel C.carrettiero领导的一篇论文和《自然通讯》(Nature communications)杂志上。

“人们早就知道有物体漂浮在没有细胞膜的细胞中。直到最近,人们还不知道它们是如何结合的,它们是什么,它们在做什么,”Kosik说

事实上,由于先进的成像技术,科学家们发现了曾经看不见的结构,揭示了真正复杂而精确的细胞系统,特别令人感兴趣的是生物分子凝聚物,它们没有可识别的细胞膜壳,但通过密度差与周围细胞质分离,这大致可以比作水中的一滴油。这种液-液相分离为某些功能和反应创造了一个特殊且相对集中的环境。例如,应激颗粒是细胞受压时出现的无膜细胞器(可能是葡萄糖过多、太热或太冷,或细胞脱水)。他们的工作是去除细胞质中漂浮的RNA,储存这些遗传指令,并暂停它们向蛋白质的转化。

Kosik 解释说:“如果你的细胞处于压力之下,你想停止制造蛋白质,这样你才能真正保存能量并摆脱压力。”

但研究人员说,这只是部分原因。

“当有压力时,细胞中已经存在的蛋白质会发生什么?”科西克说:“如果他们处于这些应激条件下,其中一些蛋白质可能会受损,并且可能会错误折叠。”例如,tau蛋白的错误折叠可能会成为病理性的,并成为阿尔茨海默病的一个特征——神经原纤维缠结。

这是研究人员最新发现的bag2冷凝液的作用。他们发现,细胞器(以其所含的bag2蛋白质命名)可以将这些有缺陷的蛋白质从细胞质中去除,并将其塞入位于细胞器中的蛋白酶体,即细胞的垃圾桶中。

Kosik 说:“一些蛋白质形成一个桶,当蛋白质通过桶时,它会被降解。”这会使蛋白质失活并分解。他补充说,细胞中随时都有许多蛋白酶体,但这种特殊蛋白酶体(标记为20s)的特殊性在于,它可以接受错误折叠的蛋白质,并且这些蛋白质不能放入其他细胞的垃圾桶中。

“许多蛋白酶体上存在的限制帽在bag2冷凝液中不存在,”Kosik补充说,这种蛋白质降解方法不依赖泛素化过程。在泛素化过程中,需要被破坏的蛋白质在被蛋白酶体捕获之前会被一个微小的泛素蛋白标签标记出来。

新的无膜细胞器可能在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用(图2)

BAG2 蛋白在这种情况下的作用还没有完全确定,但 Kosik 怀疑它可能在帮助凌乱的蛋白质进入 20S 蛋白酶体之前发挥作用。

他说:“ BAG2 被认为是一种辅助伴侣,因为它与分子伴侣一起帮助蛋白质折叠。”在之前的一项研究中,Kosik 实验室证明了 BAG2 在细胞培养中靶向和清除缠结 tau 蛋白的能力。

Kosik 说:“这些 BAG2 凝析物似乎在做什么,至少在 tau 蛋白的情况下,它们实际上可以旅行到受损的 tau 蛋白附近,并吞噬它。”

新的无膜细胞器可能在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用(图3)

这些有希望的结果可能会指明一条阻断阿尔茨海默病发展的途径。

Kosik说:“bag2凝析液确实是破坏tau蛋白的理想场所。如果我们能在损伤的早期找出如何将tau蛋白送入凝析液中,并让细胞在其恶化之前将其清除,那将是非常棒的。”

参考文献:

Source:University of California - Santa Barbara

Novel membraneless organelle could play a role in Alzheimer's treatment

Reference:

Carrettiero, D.C., Almeida, M.C., Longhini, A.P. et al. Stress routes clients to the proteasome via a BAG2 ubiquitin-independent degradation condensate. Nat Commun 13, 3074 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30751-4


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