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癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型

发布:大分子生物 阅读量: 神经医学 2022-06-21

导读:

急性髓系白血病(AML)是预后不良的侵袭性血癌。本文对252例接受统一治疗的急性髓系白血病患者的骨髓活检进行了全面的蛋白质组学分析,阐明了急性髓系白血病的分子病理生理学,以期为今后的诊断和治疗提供信息。除了深入的定量蛋白质组学,本文还包括细胞遗传学分析和dna/rna测序分析。我们确定了五种蛋白组AML亚型,每种亚型都反映了基因组边界上的特定生物学特征。其中两种蛋白质组亚型与患者预后相关,但没有与特定的基因组畸变完全相关。值得注意的是,在强化诱导化疗中,仅在蛋白质组中捕获的亚型(线粒体AML)的特点是线粒体蛋白的高表达、不良结果、缓解率降低和总生存期短。功能分析表明,Mito-AML在代谢上与更强的呼吸链复合物I依赖性呼吸相关,对BCL2抑制剂venetoclax的治疗更敏感。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图1)

简述

Jayavelu等人的治疗更为敏感。通过综合多组学方法阐明了急性髓系白血病的蛋白质组学图片,并确定了五种蛋白质组AML亚型,每都反映了特定的生物学特性。有蛋白亚型(线粒体AML)的特点是线粒体蛋白高表达,预后不良,高度依赖复杂的I型依赖性呼吸。

亮点

1、252例急性髓系白血病患者的蛋白质组学特征

2、具有特定生物学特性的五种蛋白质组AML亚型的鉴定

3、蛋白质组学显示,线粒体AML是在基因组学中不明显的高危亚型

4、丝裂原AML对靶向线粒体复合物I的药物过敏

论文ID

原名:The proteogenomic subtypes of acute myeloid leukemia

译名:急性髓细胞白血病的蛋白质组亚型

期刊:Cancer CellIF:31.743

发表时间:2022.03

通讯作者:Hubert Serve;Matthias Mann;Thomas Oellerich

通讯作者单位:德国法兰克福大学医学院;德国马丁斯里德马克斯普朗克生物化学研究所蛋白质组学和信号转导系;德国歌德大学法兰克福学院医院血液学/肿瘤学二部;德国癌症联盟;法兰克福癌症研究所

实验设计

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图2)

实验结果

1.蛋白质组学AML亚型及其生物学特征的发现

我们旨在识别蛋白质组学和蛋白质组学AML亚组的多平台方法包括:(1)蛋白质表达,(2)基因表达,以及(3)突变和(4)细胞遗传学分析。我们使用敏感的高通量单次运行工作流程对AML样本进行了深入的蛋白质组定量。在这项研究中,我们在肽和蛋白错误发现率(FDR)低于1%的条件下鉴定了AML细胞中9564个不同的蛋白质组。涵盖了跨越六个数量级以上的蛋白质信号动态范围。并对两组未接受治疗的患者进行分析:177名患者的发现队列(蛋白质组覆盖6522种蛋白)和75名患者的独立验证队列(蛋白质组覆盖6754种蛋白,图S1A)。在发现队列中,通过无标记质谱法对来自177名未经治疗AML患者的富集骨髓原始细胞中的蛋白表达进行了定量分析,这些患者均接受了强化诱导化疗(阿糖胞苷和柔红霉素;7+3方案;图S1B)。该队列包括新发和继发性和治疗相关的AML;它涵盖了所有欧洲白血病网络(ELN)细胞遗传学风险类别,并显示出与先前发表的代表性AML队列相似的结果(表1;图1A)。此外,体细胞突变的靶向测序显示突变频率与先前在AML中报道的频率相似(图S1C)。通过常规中期核型分析确定细胞遗传学畸变,并在常规诊断期间通过荧光原位杂交确认。

为了在发现队列中表征蛋白质组学图谱中的患者亚群,我们对定量蛋白质组数据进行了基于距离的分析。我们计算了患者之间的成对距离,并进行了无监督的层次聚类,以识别相似患者的连贯蛋白质组亚组(图1B)。这种数据驱动的方法揭示了六个不同的蛋白质组亚组(簇C1-6)。值得注意的是,它们都没有显示出与任何特定突变类型或细胞遗传学畸变的排他性关联。接下来,我们对所有蛋白质组簇进行了基于途径的表征,以研究单个蛋白质组亚组的特定生物学特征。我们确定了所有六个聚类的生物学特征(图S1D)。比较聚类分析显示,C1和C2具有由高表达线粒体蛋白和线粒体相关过程主导的共同特征,与所有其他聚类不同(图S1D)。因此,我们将这些聚类中的患者合并为一个更大的亚群(频率为14%)。通过对所有患者进行基因组变异分析(GSVA)确认这个合并聚类的独特线粒体谱,并分析了在五个合并聚类之间差异调节途径的聚类富集图谱(FDR<0.01;图1C );我们将合并后的聚类称为Mito聚类(C-Mito)。值得注意的是,与病理学家对Ki-67表达的评估所揭示的结果一致,线粒体蛋白的富集与线粒体质量或相应AML原始细胞的更高增殖率无关(图S1E-G),表明C-Mito不仅仅反映了增殖性疾病。此外,C-Mito没有富集任何特定的法国-美国-英国(FAB)亚型,表明C-Mito与特定的细胞分化阶段无关。C3-6与RNA加工(C3)和髓样白细胞活化和免疫反应(C4-6)相关的过程相关。C4和C6在成熟(M2)中的AML频率较高,而C3富集未分化(M0)和微分化(M1) AML,C5富集骨髓单核细胞(M4) AML。

我们的资源数据集允许评估蛋白质组和基因组AML亚型中的蛋白表达模式。为了更详细地了解所鉴定的蛋白质组AML亚型之间的蛋白质组学差异,我们探索了转录因子和激酶的表达模式。我们发现蛋白质组亚型中这些蛋白质类别的表达存在显著差异(图1D和1E)。例如,信号转导和转录激活因子(STAT)家族的转录因子在C-Mito中的表达强度较低(图1D;图S2 A),鉴于之前的研究表明STAT参与线粒体的调节。同时观察到激酶表达的差异。例如,C-Mito中丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的显著上调表明这种AML亚型的特定代谢线路(图1E)。我们的蛋白质组学资源还允许研究蛋白质药物靶点。例如,我们评估了CD47的表达,这是一种目前正在临床评估的药物靶标。有趣的是,我们发现CD47表达高度可变,并且在C-Mito和C4中上调(图S2B和C),可能具有治疗意义。

为了获得综合的蛋白质组学结论,我们接下来进行了RNA测序,以表征(除了突变、细胞遗传学和蛋白质组)AML原始细胞的转录组(表1)。我们获得了发现队列中136名患者的转录组数据,并对60523个独特的转录本进行了量化。获得的转录组数据与先前发表的AML基因表达分析密切相关(图S2D)。因为据报道RNA和蛋白之间的相关性是高度可变的并且依赖于所研究的细胞模型,我们首先比较了我们队列中的蛋白和RNA表达数据。发现在转录组和蛋白质组中测量的5702个基因-蛋白质对中的1588个存在显著相关性(FDR<1%),证实了AML原始细胞中RNA和蛋白质之间的相关性在基因间存在很大的异质性(图S2E和F)。高度相关的基因-蛋白对富含与免疫反应和微生物防御相关的途径,而与线粒体相关的基因的绝对相关性明显低于其他基因(p=0.005,Wilcoxon检验,图S2G)。

为了研究簇特异性蛋白质组学途径谱是否反映在转录组中,我们对转录组数据重复了GSVA并量化了蛋白质组和转录组之间富集分数的簇内相关性。对于大多数途径和簇,除了一些过程,例如与抗菌和抗菌防御机制相关的过程,蛋白质组富集分数与转录组富集分数没有显著相关性(图1C),强调RNA和蛋白表达似乎在很大程度上分离。

由于AML细胞来源于造血干细胞和干细胞,我们接下来分析了来自13名健康供体的CD34阳性骨髓细胞中的蛋白表达,以确定区分两种细胞类型的潜在疾病特异性蛋白质组学特征。在批量校正和数据整合后,我们对AML和CD34+细胞之间差异表达的蛋白进行了单样本基因集富集分析(图S2H和I)。值得注意的是,干细胞分化的调节和Toll样受体2 (TLR2)/CD282通路是最主要的差异调节通路,这与已发表的文献一致。其他簇包括SMAD信号传导和蛋白质去糖化,表明蛋白质组的疾病特异性变化与患者之间确定的患者间变异正交在发现队列中。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图3)

图1 蛋白质组学AML亚型中177名未经治疗的AML患者骨髓来源的AML原始细胞中基于质谱的无标记蛋白质定量(A)根据细胞遗传学风险的ELN分类分层的生存概率。总体而言,属于发现队列的177名患者显示了无复发和无事件生存期。(B)患者-患者距离的无监督、分层聚类。行和列对应于患者,热图中的每个条目都量化了两个患者之间的距离。聚类用于定义六个不同的聚类(C1-C6,颜色编码)。热图上图的注释根据ELN和FAB分类、突变和细胞遗传学畸变显示患者风险类别。(C)基于差异调节的基因本体论(GO)途径的基因集变异分析(GSVA)评分的聚类上调和下调(左热图;分别显示为红色和蓝色)。注释通路的蛋白质组和转录组的聚类Spearman相关系数(右热图,点标记显著相关的通路,p<0.05,Benjamini-Hochberg校正)。(D)转录因子的成簇式上调和下调。上图注释颜色编码DNA结合域(DBD,其他包括未知、THAP指、C2H2 ZF;同源域、MBD、BED ZF、CENPB、SMAD、同源域;POU、CSD、AT hook、Rel、RFX、SAND、CxxC,CUT;Homeodomain,MBD;AT hook,GTF2l-like,HSF,Runt,CxxC;AT hook,CSL,IRF,MADS box,Myb/SANT,ARID/BRIGHT;RFX,TCR/CxC,C2H2 ZF;BED ZF, ARID/BRIGHT,MBD;CxxC ZF)。(E)人类激酶的成簇上调和下调。上图注释对激酶家族进行颜色编码。

表1 AML患者的临床特征

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图4)

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图5)

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图6)

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图7)

图S1 与图1相关的研究设计、发现队列、突变图谱和蛋白质组亚群概述A,发现队列中177名AML患者的可用分子数据。行对应于分子数据层,列对应于患者。数据层中患者的缺失分子数据以红色显示。B,属于发现队列(n=177)或验证队列(n=75)的患者。C,OncoPrint图显示了发现队列中177名AML患者中最常见的体细胞突变。行对应于基因组变异,列对应于患者。变异按突变频率排序(左),患者根据蛋白质组群分配(下)进行分组。用颜色编码更改组(右)。每个单独样本的更改频率和类型显示在上图。D,使用每个簇和其余患者之间差异上调蛋白质的通路分析来表征六个蛋白质组簇的富集图。这揭示了线粒体属性集合中聚类 C1和C2的不同特征。对于每个簇,显示了显著富集的GO和REACTOME途径(P<0.05)。调整后的p值(Benjamini & Hochberg校正)用颜色编码,相对基因集大小以符号大小编码。E,患者样本的线粒体含量(n C-Mito=8,n非Mito=9)通过流式细胞术使用MitoTracker Green(Wilcoxon秩和检验)测量。在 SSClow/CD45dim中量化MitoTracker Green平均荧光强度。F,C-Mito (n=15)和非Mito(n=53)患者Ki67骨髓原始细胞染色(%)比较(左,Wilcoxon 秩和检验)。 G,代表C-Mito(左)和非Mito(右)骨髓活检的Ki67染色(比例尺表示100 µm)。图中所有箱线图定义如下:中线对应中位数;下端点和上端点分别对应第一和第三四分位数;上端线从端点延伸到最大值不超过四分位间距(或第一和第三四分位数之间的距离)的1.5倍,而下端线从端点延伸到最小值不超过1.5倍四分位距。超出端线末端的数据称为“离群”点,如果没有另外说明,则单独绘制。ns p>0.05,* p<0.05,** p<0.01,*** p<0.001,**** p<0.0001。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图8)

图S2 与图1相关的CD34蛋白质组、转录组图谱、转录组-蛋白质组相关性和数据集的扩展使用A,图1D中转录因子簇的StringDB网络(标记为1)揭示了STAT转录因子家族的成员在这个聚类内有一个联合监管。B,CD47表达的等级图,高表达(>第三四分位数)的患者用红色进行编码。C,每个蛋白质组簇的CD47表达(Kruskal-Wallis-test)。D,发现队列(177名患者)的转录组和按细胞遗传学风险组分级的TCGA AML数据集的基因相关性分析(Spearman等级相关性)。X轴和Y轴显示发现队列和TCGA AML中的标准化表达。对于所有风险组,相关系数(Spearman’s rho)为0.93,表明具有很高的可比性。E,火山图描绘-log10调整后的p值和相关系数的蛋白质组-转录组相关性(Spearman’s rho;Benjamini & Hochberg校正)。蛋白质组-转录组相关性范围从弱负到中度正,具有一般中度到中度正相关(左)。F,散点图比较NPM1突变与野生型(左)和NPM1mut/FLT3-ITDhigh(VAF≥0.5)共突变与非患者(NPM1mut)中差异表达的蛋白(x轴)和基因(y轴)/FLT3-ITDhigh(右)。蓝色=有符号对数(p值)蛋白质组≥ 1和有符号对数(p值)转录组<1,红色=有符号对数(p值)蛋白质组和转录组≥1,绿色=有符号对数(p值)转录组≥1和有符号的log(p-value)蛋白质组<1。蛋白质组-转录组Spearman相关系数的G基因集富集分析(GSEA)。对于所有显著富集的簇,归一化富集分数(NES;归一化为相同大小随机样本的均值富集)显示在X轴(右)上。H,PCA图基于替代变量去除批次引起的变异性,以综合方式说明组间和样本间差异。I批次校正蛋白质组单样本GSEA (ssGSEA),包括AML发现队列和CD34队列识别差异调节的途径。

2.多组学整合揭示了AML的蛋白质组学蓝图

为了更全面地解开患者间的差异并了解不同分子层之间的关系,我们接下来进行了综合多组学因素分析(MOFA)。该分析确定了驱动多个数据层(即蛋白质和基因表达、突变、细胞遗传学)变化的协调生物过程。此外,它还确定了仅反映在单个数据层中的生物过程。简而言之,MOFA将所有数据层共同分解为可解释线性模型中不同的变化源。在广义主成分的意义上,这些变异源由潜在因子(LF)表示。我们将在至少一个数据层中解释方差的LF称为在该层中处于活动状态,并且我们通过类似于主成分的总体方差对LF进行排序。MOFA确定了总共28个LF驱动患者之间的差异(图2A),LF1解释了大多数方差,LF28解释了所有数据层的最小方差。尽管大多数LF以协调的方式解释了多个数据层中的差异,但MOFA还确定了一组17个仅在单个数据层中活跃的独特因子,即12个蛋白质组和5个转录组。

最主要的因素(LF1)在所有数据层中都很活跃,代表了与NPM1突变和HOX基因特征相关的AML异质性的充分表征的维度,反过来表明NPM1突变和强烈表达的HOX依赖性基因同时出现的显著事件。NPM1突变以前曾被报道会引起HOX基因转录网络失调,MOFA在这里将鉴定的NPM1突变与HOX基因转录组特征联系起来(图2B和2C)。因此,我们将此因素称为LF1-NPM1/HOX。此外,LF1-NPM1/HOX还检测到与蛋白质组和转录组中的主要组织相容性复合体相关的协调变异。最近有研究认为NPM1突变AML的HLA I类偏倚,我们的数据表明NPM1突变与特定的HLA相关,RNA和蛋白质谱之间可能存在分子关联(图2B,图S3A-C)。MOFA还确定了不同数据层之间的正关联以及反向耦合。例如,LF1-NPM1/HOX揭示了NPM1突变和CBF白血病的细胞遗传学特征的相互排斥模式。这证实了先前发现的NPM1突变几乎仅发生在具有正常核型的AML中,并且很少发现在具有相互易位的患者中,尤其是CBF-AML定义的畸变。MOFA通过细胞遗传学数据视图中这些CBF特征的高权重揭示了这种联系(图S3D)。

同样,LF4-RUNX1-RUNX1T1和LF12-TET2揭示了由常见基因组畸变驱动的协调变异,这些畸变也反映在转录组和蛋白质组中。检查LF4的内容显示RUNX1-RUNX1T1易位正在驱动细胞遗传学变异。尽管RUNX1是转录组中权重最高的基因,但蛋白质组的变异是由CEBPa和MAFG驱动的,这两者都与RUNX1-RUNX1T1阳性AML相关(图S3E)。LF12-TET2的内容分别将突变数据层中的TET2与蛋白质组中的caspase-3和转录组数据层中的PRDM16相关联,再次与已知的关联印证(图S3F)。

接下来我们使用MOFA来关注仅反映在蛋白质组中的患者间变异性。这里最主要的因素是LF6;其内容显示,与线粒体相关的基因驱动LF6-Mito的变异(图2D)。值得注意的是,患者沿LF6-mito的内在顺序表明,LF6-Mito能在很大程度上检测到分配给C-Mito的患者(图2E)。我们通过量化LF6-Mito与基于线粒体注释的蛋白质计算的线粒体主成分(PC1-Mito)之间的关联,进一步证实了LF6的线粒体特征,揭示了显著的相关性(Spearman's rho= 0.88;图2F)。相反,在蛋白质组以外的数据层中活跃的LF没有能够识别那些C-Mito患者(图S3G)。为了进一步证实不能通过转录组检测到具有蛋白质组C-Mito特征的患者,我们基于注释到线粒体的基因进行了独立的主成分分析(PCA),用于蛋白质组和转录组(图2G)分析。再次仅通过蛋白质组数据检测到C-Mito患者。同样,在CD34阳性和阴性白血病干细胞的转录组中无法检测到蛋白质组线粒体特征,这些细胞是从我们队列的Mito-AML批量样本中纯化的(图S4A-B)。这说明转录后调控可导致转录物和蛋白质表达水平的大量解偶联。

因为Baccelli等人最近描述了以有高OXPHOS为特征的AML子集,我们接下来检查了蛋白质组C-Mito亚型是否对应于先前描述的患者子集。根据前人的RNA特征研究对我们的发现队列中的患者进行可视化。使用统一流形近似和投影(UMAP)形成了两个聚类,大多数C-Mito患者被分配到左上角的UMAP聚类(图S4C)。然而,这个簇的特异性远低于我们的C-Mito,主要由HOX网络基因的过表达驱动。这也反映在蛋白质组C-Mito评分和转录组Baccelli评分0.17之间的弱绝对相关性(Spearman’s rho,均计算为PC1,图S4D)。只有蛋白质组学方法能够揭示特定的C-Mito聚类,而基于RNA的特征只能分离更广泛的患者群体,包括转录组中HOX过度表达的患者,但线粒体过程没有蛋白质组学上调。同样,C-Mito不能通过更广泛的转录组OXPHOS特征(GO簇“氧化磷酸化”,图S4E)检测到。使用MOFA,我们还能够独立恢复已有研究的疾病异质性维度。即通过LF1-NPM1/HOX(图2B和C)获得相关系数(Spearman's rho)为0.89的表型(图S4F)。

总之,这些结果表明分配给C-Mito的患者亚组仅反映在蛋白质组中,突出了蛋白质组学作为发现工具的重要性。同样,LF7和LF8很大程度上恢复了蛋白质组基于距离的分析中确定的簇(图S4G-H),因为LF7和LF8分别识别C3和C4中的患者。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图9)

图2 AML蛋白质组学特征:整合蛋白质组、转录组、突变和细胞遗传学的多组学数据分析(A)28个因素驱动所有数据层的变化。行代表潜在因素;列代表数据模式。每个正方形颜色编码一个因素是否在特定数据层中处于活动状态(红色标记活动,蓝色标记不活动)。(B)LF1-NPM1/HOX的患者特异性富集分数,其中每条线对应一个患者,颜色编码通路和患者特定的归一化富集分数。MHC以协调的方式解释蛋白质组和转录组的变异(上图)。HOX信号在转录组中的NPM1突变患者中富集(下图;用NPM1突变状态注释)。(C)LF1-NPM1/HOX分数按NPM1突变状态进行颜色编码。每个符号对应一个病人。(D)LF6-Mito因子权重的通路分析表明,LF6-Mito富含与线粒体过程相关的通路。(E)显示每个蛋白质组簇的LF6-Mito分数;LF6-Mito评分在很大程度上将分配给C-Mito和C5的患者分开。(F)每个患者的LF6-Mito评分(y轴)与线粒体蛋白质组的第一个PC (x轴)的散点图(Spearman’s rho为0.88)。彩色编码蛋白质组簇成员。(G)仅注释到线粒体的基因的蛋白质组和转录组的主成分分析。仅考虑线粒体基因时,C-Mito患者可以从蛋白质组中恢复,但不能从转录组中恢复。每个符号对应一个病人;红色突出显示分配给C-Mito的患者。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图10)

图S3 与图2 LF1(A-D)、LF4(E)、LF12(F)和F6(G)的扩展表征相关的MOFA潜在因子(LF)的扩展A,按蛋白质组簇(x轴)分层的LF1评分(y轴),其中每个符号对应一位患者及细胞遗传学、突变、转录组和蛋白质组的数据视图特定因子权重(从左到右)。B,LF1的蛋白质组特定权重的通路分析(前5项具有-log10调整的p值,Benjamini & Hochberg校正)。C,LF1转录组特异性权重的通路分析(前5项,调整了-log10的p值,Benjamini&Hochberg校正)。D,LF1分数的蜂群图,其中每个点对应一个患者。颜色编码CBF状态,形状编码NPM1突变状态,说明LF1将NPM1突变状态的患者与NPM1野生型状态的患者区分开来。由于所有CBF AML患者都具有NPM1野生型状态,LF1还将CBF AML患者与NPM1突变状态的患者区分开来。E,LF4评分(y轴)按蛋白质组聚类(x轴)分级及数据查看细胞遗传学、转录组和蛋白质组的特定因子权重(从左到右),其中每个点对应一个患者。F,LF12得分(y轴),按蛋白质组聚类(x轴)分级及突变、转录组和蛋白质组的数据视图特定因子权重(从左到右),其中每个符号对应一个患者。G,LF6分数(y轴)按蛋白质组聚类(x轴)分级及蛋白质组的数据视图特定因子权重,其中每个点对应一个患者。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图11)

图S4 与图2相关的LSC转录组及遗传特征A,来自10名发现队列患者(n C-Mito=5 , n非Mito=5)。B,热图描绘了与线粒体相关的基因的患者表达水平,如人类线粒体定义的CD34+(左)和CD34-(右)干细胞群。每列是一个病人,每一行是一个基因。上图注释的是蛋白质组C-Mito分类。患者根据欧几里得距离分级聚类。C,基于Baccelli等人的转录组特征的发现队列的UMAP。D,散点图显示线粒体蛋白质组的PC1与基于Baccelli等人的转录组特征计算的PC1分数之间的弱相关性。相关系数(Spearman’s rho)为0.17。E,描述OXPHOS转录组的PC1与线粒体蛋白质组的PC1的散点图。F,描述根据Baccelli等人的转录组特征计算的PC1分数的散点图。和LF1的相关系数(Spearman’s rho)为0.89。NPM1突变状态由形状编码,蛋白质组簇分配用颜色编码。G-H,LF7和LF8分别按蛋白质组聚类(x轴)分层(y轴)得分,其中每个点对应一个患者,并以数据查看蛋白质组的特定因子权重。

3.蛋白质组学AML亚型的临床和基因组属性

在确定了五种蛋白质组学AML亚型及其特定的蛋白质组学特征后,我们探讨了它们的临床相关性。临床相关性分析显示,所鉴定的五种蛋白质组学AML亚型中的两种具有预后相关性。属于C-Mito的患者表现出较短的总生存期(OS;对数秩p=0.0034;图3A),并且两个C-Mito亚型(如图1所示)具有独立且显著的生存表型(图S5 A)。在一项包括患者年龄和细胞遗传学ELN风险类别的多变量分析中,C-Mito亚组作为一个不良风险因素独立影响了OS(风险比,HR,3.6;95% 置信区间,CI,1.92–6.62;p<0.001;图3B)。Mito组和非Mito组的基本患者特征相似,因为在年龄、性别分布或同种异体干细胞移植率方面未观察到两组之间的显著差异。相比之下,在细胞遗传学风险组和突变谱方面观察到差异(图3C)。然而,尽管以较短的OS为特征,但根据ELN风险分类,C-Mito富集了有利的风险疾病特征,而非Mito AML显示出丰富的不利风险特征,包括继发性AML的富集(图3C)。在遗传学上,我们观察到与非Mito组(44/152,29.9%;图3C)相比,C-Mito组的NPM1突变频率更高(12/25,48%)。临床上,C-Mito组的首次完全缓解率(CR1)显著低于非Mito组(C-Mito:13/25,52%;非Mito:112/152,73.7%;p<0.05),而无复发生存期在两组之间没有差异(图S5B),表明C-Mito组存在迅速的化疗耐药表型。

与C-Mito相比,C5患者的OS长于非C5患者(对数秩p=0.011;图3D),多变量分析将C5确定为独立的有利风险因素(HR,0.45;95% CI,0.26–0.79;p=0.006;图3E)。这些组之间平衡了基本的患者特征,包括年龄、性别分布和同种异体移植率,以及细胞遗传学风险组。在遗传上,C5显示DNMT3A突变频率增加,这可能会影响C5组患者的蛋白质组和疾病结果(图3F)。总体而言,C5被确定为最大的蛋白质组簇,与C-Mito相比,它缺乏指向该簇内一定程度异质性的独特蛋白质表达特征。为了解决这种异质性,我们对C5进行了更深入的生物信息学表征,并探索了这一有利风险患者亚群的生物学特征。为了检测这个大聚类中更具生物学特异性的组,我们进一步对C5进行子聚类,产生了三个C5子聚类,其中两个子聚类C5.1和C5.3具有更有利的生存结果(图S5D)。多变量生存分析显示,亚群C5.1的生存表型与ELN细胞遗传学风险类别混淆(HR,0.53;95% CI,0.22-1.2;p=0.143)。相比之下,多变量分析将C5.3确定为独立的有利风险因素(HR,0.23;95% CI,0.055-0.93;p=0.04)。基因集富集分析显示,C5.3的特征在于NOTCH4信号传导的负调控(图S5E)。有趣的是,发现高水平的NOTCH4表达是AML患者较差生存率的独立预后因素。因此,NOTCH4信号的负调控可以部分解释C5.3患者的良好预后。剩余的亚群C5.2没有显示存活表型,C3、C4和C6群也没有存活表型(图S5F-H)。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图12)

图3 AML蛋白质组亚型与强化诱导治疗后存活率之间的关系;蛋白质组簇C-Mito至C5的临床表型(A) C-Mito和非Mito患者的总体生存期Kaplan-Meier模型。(B)基于多变量Cox回归分析的HR的森林图,用于发现队列中患者的总生存期。Cox回归中使用的协变量显示在最左边的列中。第二列列出了协变量的所有建模水平,最顶层是每个协变量的参考水平。与这些参考相关的95% CI的HR估计值显示在第三列中,并分别在第四列中显示为框和水平线。垂直虚线标记HR的p值为1,表示重要性的值显示在右侧。(C)(左图)C-Mito和非Mito组中细胞遗传学和分子遗传学特征的分组频率。(右图)C-Mito和非Mito组中ELN细胞遗传学风险类别的分组频率。(D) C5和非C5患者总生存期的Kaplan-Meier模型。(E)基于多变量Cox回归分析的HR的森林图,用于发现队列中患者的总生存期。最左边的列中显示Cox回归中使用的协变量。第二列列出了协变量的所有建模水平,最顶层是每个协变量的参考水平。与这些参考相关的95% CI的HR估计值显示在第三列中,并分别在第四列中显示为框和水平线。垂直虚线标记HR为1。在右侧显示表示显著性的p值。(F)(左图)C5和非C5组中细胞遗传学和分子遗传学特征的分组频率。(右图)C5和非C5组中ELN细胞遗传学风险类别的分组频率。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图13)

图S5 与图3相关的蛋白质组群的扩展临床分析A,与非Mito患者相比,C-Mito亚群1(C-Mito.1,左)和2(C-Mito.2,右)的总体生存Kaplan-Meier模型。B,与发现队列的非Mito患者相比,C-Mito的无复发生存期Kaplan-Meier模型。C,与发现队列的非C5患者相比,C5的无复发生存期Kaplan-Meier模型。D,与非C5患者相比,C5亚群1-3(左)、C5.1(中)和C5.3(右)的总体存活率Kaplan-Meier模型。E,C5.3与非C5的显著富集(FDR<0.01)基因组(*通过蛋白酶体介导的降解调节活化的PAK-2p34)。F-H,发现队列的C3、C4、C6和非C3、非C4和非C6患者的总体和无复发生存期(左)Kaplan-Meier模型。发现队列中患者的总生存期基于多变量Cox回归分析的风险比(HR)的森林图。最左边的列中显示Cox回归中使用的协变量。第二列列出了协变量的所有建模水平,最顶层是每个协变量的参考水平。第三列中显示与这些参考相关的95%置信区间的HR估计水平,并分别在第四列中显示为框和水平线。垂直虚线标记HR为1。表示显著性的p值显示在右侧(右)。

4.在独立患者队列中验证Mito-AML亚型

因为我们的发现分析确定了具有临床相关性的蛋白质组亚型,我们接下来在一个独立的、具有遗传特征的75名AML患者队列中验证了我们的结果,这些患者与发现队列一样,均接受了强化诱导治疗(表1)。因为AML具有遗传异质性,我们将较小的验证队列限制在特定的基因组亚型(CBF白血病和NPM1突变白血病,有和没有FLT3-ITD),以便我们保留将特定蛋白质组学和临床特征与遗传特征联系起来的统计能力(表1)。对于富含Ficoll的治疗前骨髓原始细胞的蛋白质组的定量分析,使用了另一种基于Super-SILAC的定量质谱工作流程。这种方法具有很高的量化准确度,因此我们使用这种替代的定量质谱方法来实现稳健的验证,特别是通过排除任何可能与我们的无标记蛋白质组学方法相关的技术相关伪影。

在验证队列中,定量蛋白质组数据的基于距离的层次聚类分析揭示了三个独立的聚类(图4A)。比较聚类富集分析验证了C-Mito(频率20%)和该聚类中NPM1突变的富集(图4A和B)。为了确认验证队列中的C-Mito确实对应于发现队列中的C-Mito,我们使用递归特征选择方法训练了一个预测模型,仅基于发现队列的蛋白质组对C-Mito患者进行分类。然后,我们将经过训练的模型应用于验证队列,根据一组27种蛋白质前瞻性地将所有患者分为“C-Mito”和“非Mito”(图S6A)。值得注意的是,验证队列中15名通过无监督聚类和通路分析被确定为C-Mito的患者中有14名被我们的预测模型分类为C-Mito(召回率为93.3%,精度为100%;图4C)。为了进一步阐明驱动Mito分类器的预测性跨队列Mito签名,我们计算了签名中每个蛋白质对验证队列中所有患者分类的贡献。在对C-Mito预测贡献最大的五种蛋白质中,两种蛋白质与线粒体(CYFIB相关Rac1相互作用物B,CYRIB)和线粒体39S核糖体蛋白L19(MRPL19)有关,另外两种与核孔复合物(核孔复合蛋白88[NUP88],核蛋白TPR),代表C-Mito的浓缩预测特征,是建立诊断标记组的第一步(图4D)。

我们进一步使用验证队列来确认C-Mito患者在接受强化诱导治疗时的不良结果。至于发现队列,我们发现C-Mito患者的OS显著短于非Mito患者,无论是预测的C-Mito患者(图4E)还是通过无监督聚类确定为C-Mito的患者(图4F和G)。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图14)

图4 验证队列和基于机器学习的C-Mito预测基于Super-SILAC的75名未经治疗的AML患者的骨髓衍生AML原始细胞中的蛋白质定量(验证队列)(A)患者-患者距离的无监督、分层聚类。行和列对应于患者,热图中的每个条目都量化了两个患者之间的距离。聚类用于定义三个不同的聚类(C1-C3;颜色编码)。热图上图的注释显示NPM1突变状态、FLT3-ITD状态、FLT3-ITD等位基因比率和NPM1/FLT3状态。下图注释的是C-Mito类成员资格,由在发现队列上训练的分类器预测(预测为红色的C-Mito)。(B)使用每个簇和其余患者之间差异表达蛋白质的通路分析来表征三个蛋白质组簇。线粒体属性集合是表征聚类1的不同特征。(C)C-Mito分类器的精确率与召回率和接收者操作特征(ROC)曲线,该分类器在发现队列上进行训练并在验证队列上进行测试。基于验证队列的无监督聚类计算指标(C1患者被认为是Mito)。两条曲线下的面积接近1表明仅验证队列的无监督分析与发现队列监督的分类之间的高度一致性。(D)五种最相关蛋白质对患者分类的贡献的C-Mito验证队列中的图。每个符号代表验证队列中的一名患者,归类为C-Mito的患者以红色显示,归类为非Mito的患者以灰色显示。(E)通过使用在发现队列上训练的分类器,预测为C-Mito和非Mito的验证队列患者的总生存期的Kaplan-Meier模型。归类为Mito的患者的总生存期显著缩短。(F)基于层次聚类的验证队列的C-Mito和非Mito患者的总体生存Kaplan-Meier模型;Mito患者的总生存期再次显著缩短。(G)基于多变量Cox回归分析的HR的森林图,用于验证队列中患者的总生存期。Cox回归中使用的协变量显示在最左边的列中(基于分层聚类的C-Mito)。第二列列出了协变量的所有建模水平,最顶层是每个协变量的参考水平。与这些参考相关的95% CI的HR估计值显示在第三列中,并分别在第四列中显示为框和水平线。垂直虚线标记HR为1。表示显著性的p值显示在右侧。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图15)

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图16)

图S6 与图4、5和6相关的用于分类C-Mito的特征蛋白的验证队列的Mitocarta 3.0热图A,行表示用于C-Mito分类的特征蛋白,列表示样本(左侧为177名患者发现队列,右侧为75名患者验证队列),颜色编码将个体患者分类为C-Mito或非 Mito的每种蛋白的贡献(白色表示数据集中未估算的缺失值;NUP155由于对验证队列中的预测贡献为零被忽略)。贡献的层次聚类概括了由基于非线性梯度提升的分类器生成的分类。聚类是通过欧几里德距离的完全链接进行的。左侧的注释显示了UniProt关键字定义的蛋白质组成员资格。对于可视化,两个数据集(发现和验证队列)的蛋白质Z值缩放是独立完成的。B,Mito患者蛋白质组中核孔亚基的表达显著更高(log2强度,p<0.001),而基因水平没有显著差异(标准化表达)。C,描述基于人类Mitocarta 3.0定义的线粒体途径的基因集变异分析 (GSVA) 富集分数的热图。列是发现队列患者,行是线粒体基因集。上图颜色编码蛋白质组簇分配。基于欧几里德距离的层次聚类用于对列进行聚类。Mito Pathways顶级层次结构簇用于对行进行分组。D,通过流式细胞术测量使用MitoTracker Green的AML细胞系的线粒体含量(n Mito-high=8,n Mito-low=9,三次生物学重复,Wilcoxon秩和检验)。E,Mito-high (n=8)和Mito-low AML细胞系(n=8)的半抑制浓度(IC50)。Mito-high和Mito-low AML细胞系对OXPHOS复合物II(TTFA)和III (抗霉素A)抑制剂具有相似的敏感性(Wilcoxon秩和检验)。F,通过比较Mito-high(n=8)和Mito-low(n=6)细胞系在寡霉素处理前后的耗氧率(OCR)来评估呼吸链复合物V依赖性。未观察到显著差异(Wilcoxon秩和检验)。G,CRISPR(Avana)21Q2数据中提供的Mito-high与Mito-low细胞系中全基因组差异的CERES依赖性评分的前15个显著富集的基因集(GO富集)。注:abs(归一化富集分数(NES))>1.3,p值<0.1。OS,用于识别火山图(图6B)中簇的符号。H,比较Mito-high(n=9)与Mito-low(n=10)细胞系对venetoclax、venetoclax+、azacitidine、mubritinib和鱼藤酮敏感性的剂量反应模型。I,描绘Mito-high(n=8)和Mito-low(n=6)AML细胞系之间标准化备用呼吸能力(基础呼吸的百分比)差异的箱线图(p=0.043,Wilcoxon秩和检验)。J,描绘Mito-high(n=9)和Mito-low(n=10)细胞系中阿糖胞苷(左)和柔红霉素(右)的IC50的箱线图(Wilcoxon秩和检验)。图中所有箱线图定义如下:中线对应中位数;下端点和上端点分别对应第一和第三四分位数;上端线从端点延伸到最大值不超过的四分位间距(或第一和第三四分位数之间的距离)的1.5倍,而下端线从端点延伸到最小值不超过1.5倍的四分位距。超出端线末端的数据称为“离群”点,如果没有另外说明,则单独绘制。ns p>0.05,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

5.定义Mito-AML的蛋白质组网络

为了进一步了解C-Mito的生物学特性,我们提取了前100个在将C-Mito与所有其他蛋白质组簇进行比较时表现出显著表达差异的蛋白。这些蛋白中的大多数属于三个生物学类别之一,即线粒体、核膜和染色质调节剂(图5A)。通过叠加先前发表的蛋白相互作用以获得表征C-Mito的蛋白相互作用网络,揭示了这些蛋白的强互连性。关于线粒体,C-Mito的特点是几乎所有线粒体蛋白的高表达水平,包括呼吸链复合物I-V,根据我们的MOFA分析,这种现象仅在蛋白水平上观察到,而RNA水平上无法观察到(图5B-E)。因此,我们的数据指向导致线粒体蛋白在C-Mito中积累的转录后机制。同样,核孔成分仅在蛋白水平上调(图S6B)。为了进一步分析这种表型,我们基于最近发布的Mitocarta 3.0数据集进行了GSVA分析以生成线粒体通路的患者水平热图。然后,我们根据通路水平的表达谱以无监督的方式对患者进行聚类(图S6C)。第一个聚类(左)主要由C-Mito患者组成,其特征在于几乎所有线粒体途径的显著上调。然而,与其他簇相比,与线粒体自噬和自噬相关的蛋白质被下调。因为这些是调节线粒体动力学和监测的关键过程,这一发现表明失调的线粒体蛋白质量控制可能有助于解释C-Mito表型。需要进一步的机制研究来研究Mito AML中线粒体蛋白的高表达是否是由例如改变的线粒体自噬或其他非基因组转录后机制引起的。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图17)

图5 定义Mito-AML的蛋白质组网络(A)C-Mito与非Mito患者中前100个差异(FDR<0.01)上调蛋白的StringDB网络。每个节点代表一个蛋白,边缘表示相互作用类型(紫色=实验证据,浅蓝色=数据库证据,黄色=文本挖掘证据,黑色=共表达证据)。出现了三个主要的蛋白质中心,分别对应线粒体、染色质调节剂和核膜。节点颜色标记丰富的通路术语(红色=线粒体蛋白复合物和细胞呼吸,黄色=染色质重塑,紫色=核膜)。(B)由蛋白质组簇分层的线粒体蛋白(log2强度)的表达。蛋白质组簇C-Mito的线粒体蛋白表达(GO:0005739)明显高于C3-6(Wilcoxon秩和检验,未显示异常值)。(C)C-Mito分层的蛋白质组(log2强度)中OXPHOS复合亚基的表达。C-Mito患者在蛋白质组中OXPHOS复合亚基的表达明显高于其余患者。(D)线粒体基因(GO:0005739)的mRNA表达,按蛋白质组群分层(Wilcoxon秩和检验,未显示异常值)。(E)OXPHOS复合亚基的mRNA表达,由C-Mito分层。图中所有箱线图定义如下:中线对应中位数;下端点和上端点分别对应第一和第三四分位数;上端线从端点延伸到最大值不超过1.53倍四分位距(或第一和第三四分位数之间的距离),下端线从端点延伸到最小值,最多1.53倍四分位距。超出端线末端的数据称为“离群”点,如果没有另外说明,则单独绘制。ns, p>0.05, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001。

6.Mito-AML的线粒体呼吸链复合物I依赖性

鉴于我们的蛋白质组学方法已将Mito-AML确定为高风险AML亚型,我们研究了该亚型是否具有特定的病理机制特征。为此,我们分析了25种急性白血病细胞系中的蛋白表达,以研究蛋白质组学分析是否可以区分Mito和非Mito AML细胞系,以及我们是否可以将这些模型用于功能研究。在这些细胞系中,通过无标记质谱法对蛋白表达进行量化,从而鉴定出8573种蛋白。无监督聚类将14个细胞系鉴定为Mito-high,11个细胞系鉴定为Mito-low(图6A)。因为在AML细胞系中也观察到线粒体蛋白的差异表达,我们将它们用作模型来研究蛋白质组Mito特征是否具有功能相关性。与患者原始细胞一样,Mito-high和Mito-low细胞系之间的线粒体质量相似(图S6D)。

我们首先整合了来自公开的CRISPR-Cas9功能丧失筛选的功能基因组数据,以阐明Mito-high与Mito-low细胞系的脆弱性。对于来自DepMap CRISPR数据集的10个AML系,我们有可用的蛋白质组数据,其中6个分别属于Mito-high和4个属于Mito-low类别。CRISPR筛选显示,在Mito-high与Mito-low系中,对线粒体复合物I基因的依赖性更强(图6B),而属于复合物II-V的基因没有差异(图6C)。根据这些数据,Mito-high与low细胞系对OXPHOS复合物II、III和V的药理学抑制的敏感性没有显著差异(图S6E-F)。除了复合物I,参与DNA修复、组蛋白乙酰化和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的基因在Mito-high细胞系中具有更强的依赖性(图6B,图S6G)。

靶向线粒体呼吸的AML治疗方案近期成为研究热点,因为基于维奈托克方案的高临床疗效部分归因于其对线粒体呼吸的抑制作用。因此,我们分析了Mito-high和low细胞系对复合物I抑制剂mubritinib和鱼藤酮以及对维奈托克和联合维奈托克/阿扎胞苷治疗的体外敏感性,同时也针对线粒体呼吸全部进行测试。这揭示了Mito-high AML细胞系对这些药物的显著超敏反应(图6D,图S6H)。此外,我们进行了Seahorse代谢分析,发现Mito高AML系表现出更强的呼吸链复合物I依赖性(图6E)和更高的备用呼吸能力(图S6I)。与Mito-low细胞相比,维奈托克治疗导致Mito-high中耗氧率更强的降低(图6F)。在我们的发现队列的原始样本中进一步验证了更强的呼吸链复合物I依赖性(图6G)。最后,我们在24小时处理后通过流式细胞术比较膜联蛋白V/7-氨基放线菌素D (7AAD)细胞(图6H)。总之,这些结果表明Mito-AML细胞的线粒体呼吸具有特定的连接,这使得它们更容易受到靶向该代谢途径的药物的影响。

癌细胞:急性髓系白血病的蛋白质组亚型(图18)

图6 Mito-AML的代谢连接和治疗相关漏洞(A)基于45种OXPHOS相关蛋白表达的急性白血病细胞系分级聚类。列对应于细胞系;行对应于蛋白。聚类用于将急性白血病细胞系分成两组(Mito-high和Mito-low)。(B)火山图描绘了CRISPR(Avana)21Q2数据中可用的Mito-high与Mito-low细胞系中全基因组差异CERES依赖性评分的基因集富集。注:abs(归一化富集分数(NES))>1.3和p<0.1。呼吸链复合物I基因组以红色突出显示。(C)散点平均值±SD点图描绘了OXPHOS复合物I-V中Mito-high与Mito-low细胞系的平均差异等级归一化CERES依赖性评分(单样本t检验,CRISPR[Avana]21Q2依赖性数据)。(D)显示了Mito高AML细胞系(n=9)和Mito低AML细胞系(n=10)的半抑制浓度(IC50)。Mito-high AML细胞系对OXPHOS靶向药物的敏感性增加(Wilcoxon秩和检验)。(E)使用Seahorse 96细胞外通量分析仪在AML细胞系(Mito-high, n=8; Mito-low, n=9) 中量化呼吸链复合物I依赖性。Mitohigh细胞系表现出明显更强的复合物I依赖性(p<0.01,Wilcoxon秩和检验)。(F)用2 mM 维奈托克处理24小时后测量的细胞系耗氧率显示Mito-high AML细胞系显著下降(n=8;p<0.001,Wilcoxon秩和检验),但在Mito-low细胞系没有显著下降(n=8,p=0.13,Wilcoxon秩和检验)。与Mito-low细胞系相比,Mito-high细胞系的下降明显更大(p<0.01,Wilcoxon秩和检验)。(G)复合物I依赖性在初级患者样本中被量化(C-Mito,n=9;非Mito,n=11,全部来自发现队列)使用Seahorse 96细胞外通量分析仪。 Mito样本表现出明显更强的呼吸链复合物I依赖性(p<0.01,Wilcoxon秩和检验)。(H)基于流式细胞仪的膜联蛋白V/7AAD与100 nM 维奈托克离体孵育后患者衍生的AML原始细胞显示Mito和非Mito患者之间存在显著差异(C-Mito,n=8,非Mito,n=17;p<0.001,Wilcox秩和检验)。图中所有箱线图定义如下:中线对应中位数;下端点和上端点分别对应第一和第三四分位数;上端线从端点延伸到最大值不超过1.53倍四分位距(或第一和第三四分位数之间的距离),下端线从端点延伸到最小值,不超过1.53倍四分位距。超出端线末端的数据称为“离群”值,如果没有另外说明,则单独绘制。ns, p>0.05, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001,****p<0.0001。

讨论

本文提出了AML的蛋白质组学框架,深入了解了AML的发病机制,确定了影响治疗反应的分子特征。我们发现了五个不同的蛋白质组亚组,它们因特定的蛋白质表达模式而不同,因此提供了AML的蛋白质组分类

我们的研究基于现有的AML基因异常分类工作,并将其与临床结果联系起来,最终得出了该疾病的基因组分类,但没有显示出与基因组特征的任何专属关联或类别,这些特征可能是这些突变、细胞遗传学或mRNA转录本。相比之下,以前的转录组学研究已经确定了至少16个AML亚组,这些亚组与特定的细胞遗传学特征和特定的突变相关,如CEBPA。这表明特定的基因组畸变直接影响转录组,转录后机制对细胞蛋白质组有很大影响。

然而,我们发现单个蛋白质组AML亚组的特征是反映功能相关蛋白质和特定途径的蛋白质表达模式,而不是随机表达模式。RNA加工和剪接是发生在特定蛋白质组亚群中的主要蛋白质组学主题之一,类似于基因组背景中所描述的内容。相反,线粒体相关途径(c-mito的一个关键特征)在以前的基因组研究中没有被描述:我们发现这一分子特征只反映在蛋白质组中。我们的蛋白质组学资源还允许研究蛋白质组学和基因组AML亚组中的蛋白质表达,最重要的是蛋白质药物靶点。

我们的蛋白质组学分类的临床相关性进一步得到以下事实的支持:强化诱导治疗后两个蛋白质组的结果不同。C5的结果优于c-mito,但c-mito的结果较差。因此,蛋白质组分类通过识别独立的蛋白质组风险组来增加当前的基因组分类,这可能有助于进一步解决AML的临床异质性,改善疾病的分子分类。值得注意的是,在标准诱导化疗后,丝裂原AML患者CR1水平下降,表明该亚组存在一定程度的化疗耐药性。这一发现与临床前研究一致,临床前研究表明,OXPHOS在体外和AML小鼠模型中诱导化疗耐药的AML原始细胞。然而,有丝分裂高细胞系在体外对阿糖胞苷治疗没有耐药性,这表明AML患者的化疗耐药表型可能是由微环境因素或与AML细胞系无关的胚胎细胞特异性特征介导的。我们对AML细胞系和原代AML原始细胞的功能分析揭示了线粒体AML的特定代谢途径,即在任何治疗干预之前,它们增强了呼吸链复合物i的依赖性。这可能会影响对干扰线粒体呼吸的药物(如venetok)的反应。因此,在未来的前瞻性试验中,验证将丝裂原AML定义为基于venetok疗法的预测性生物标记物的临床实用性将具有重要意义。

总之,我们的蛋白质组学方法使我们能够找到与临床相关的蛋白组学AML亚型,从而为提高AML的分子理解和临床分类提供蛋白质组分类学基础。此外,我们的综合分析揭示了AML蛋白质组与基因畸变之间的关系,深入了解了疾病的发病机制,并提出了可测试的治疗干预措施。

原文链接:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35245447/


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