原标题：Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community

期刊：Nature Medicine

影响因子：If：53.440

分类：神经医学;阿尔茨海默病

发表时间：2022年5月26日

研究机构：Mayo Clinic;Wake Forest University School of Medicine

研究背景

β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结是阿尔茨海默病的两个主要病理变化标志。前人研究结果表明，血浆磷酸化Tau蛋白P-tau181和P-tau217水平是淀粉样蛋白和Tau蛋白相关病理过程的关键指标，可用于鉴别阿尔茨海默病和其他类型的神经退行性疾病。但其在社区人群中的表现尚不清楚。因此，本研究旨在研究在普通社区人群中血浆P-tau181和P-tau217水平对阿尔茨海默病的预测价值。

研究方法

这项研究共纳入了来自Mayo Clinic衰老研究(Mayo Clinic study of Aging)的1329例受试者。受试者的年龄都在30~98岁之间，中位年龄为73.2岁，男性占比54.9%。此外，26.6%的受试者存在APOEε4等位基因，该基因是阿尔茨海默病高风险基因。同时，对1329名受试者进行了P-tau181和P-tau217检测，从而评估其作为使用PET成像升高的脑β-淀粉样蛋白和tau蛋白缠结的预测因子的诊断用途。

研究内容

(1)虽然与P-tau181水平相比，血浆P-tau217水平更能准确地预测淀粉样蛋白PET阳性检测结果(AUROC，0.855 VS 0.805)，但是其差异并未达到统计学显著性。

Table 2 血浆P-tau181和P-tau217的预测准确性

(2)分析结果显示，从65岁至70岁左右开始，血浆P-tau181和P-tau217水平会随着年龄的增长而升高。

Figure 2 按年龄划分的血浆P-tau181和P-tau217水平

(3)在总体人群中，并未发现P-tau181和P-tau217水平在不同性别之间存在显著差异，但是男性P-tau217水平总体上要高于女性。值得注意的是，在排除慢性肾病(CKD)、中风或心肌梗塞(MI)病史的参与者后，其差异略有减弱，但在总体人群中男性的血浆P-tau217水平仍然维持较高的状态。此外，对于确诊为轻度认知障碍或痴呆症的受试者而言，这两种标志物的水平在不同性别之间也不存在差异。

Extended Data Fig. 4 按性别划分血浆P-tau181和P-tau217水平

(4)存在APOEε4等位基因的受试者与其他受试者相比，其P-tau181和P-tau217检测值显著更高。

(5)慢性肾病(CKD)、高血压、中风或心肌梗塞(MI)与较高的血浆P-tau181和P-tau217水平密切相关。受试者头部外伤史、糖尿病、房颤和癌症与较高的P-tau217水平可能有关，但在调整年龄和性别后却不再有显着差异。值得注意的是，较高的体重指数(BMI)与较低的P-tau181和P-tau217水平的相关性更强。

(6)≥1.75pg/ml可作为P-tau181水平的整体截断值，而在排除合并症(慢性肾病(CKD)、心肌梗死(MI)或卒中病史)参与者后，截断值会下降至≥1.57pg/ml。此外，P-tau217水平的截断值设为≥0.26pg/ml，在排除合并症(慢性肾病(CKD)、心肌梗死(MI)或卒中病史)参与者后，可将阈值设为≥0.25pg/ml。

Table 2 基于P-tau181和P-tau217的不同截断值

结论

本研究主要有4个发现：

(1)P-tau181和P-tau217会随着年龄的增长而增加。虽然如此，这种增加主要发生在淀粉样蛋白检测为阳性的人群中，这也表明P-tau181和P-tau217生物标志物是阿尔茨海默病所特有的，而非其他神经退行性疾病特有的。

(2)多种合并症与血液中较高的血液P-tau181和P-tau217水平密切相关，其中，慢性肾病(CKD)、心肌梗死(MI)或卒中病史对这两种血浆标志物水平的影响最大。

(3)揭示了P-tau181和P-tau217在普通社区人群中的表现，同时确立了P-tau181和P-tau217检测的截断值，这或许为未来基于普通人群的阿尔茨海默病筛查、诊断或预后判断带来重要参考。

(4)血浆P-tau181和P-tau217是脑淀粉样蛋白和tau蛋白升高的极佳预测因子，但是结果不如以前在专门记忆诊所看到的患者中报道的那般乐观。

总之，这意味着P-tau181和P-tau217有望成为阿尔茨海默病特异性的新生物标志物，可能为普通人群中筛查或检测阿尔茨海默病提供新途径。但是患有慢性肾病或有卒中病史等合并症也会增加这些生物标志物的水平，并可能产生假阳性结果。因此，在这些基于血液的生物标志物进入临床使用之前建立参考范围并了解年龄、性别和潜在健康状况的差异是至关重要的。

参考文献

Mielke MM, Dage JL, Frank RD, Algeciras-Schimnich A, Knopman DS, Lowe VJ, Bu G, Vemuri P, Graff-Radford J, Jack CR Jr, Petersen RC. Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community. Nat Med. 2022 May 26. doi: 10.1038/s41591-022-01822-2. Epub ahead of print. PMID: 35618838.