题目：Soluble PD-L1 as an early marker of progressive disease on nivolumab

期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer

影响因子：9.913

分类：肿瘤、免疫治疗

发表日期：2022-02-01

研究背景

一个理想的生物标志物可以在外周获得，并与多种肿瘤类型相关，可为初始选择、组合和排序提供指导信息。PD-1家族疗法的监管批准已经超过了临床上有用的生物标志物的开发速度。事实证明，寻找免疫疗法的生物标志物特别具有挑战性，部分原因是肿瘤微环境的动态特性及其与肿瘤的关系。在多种癌症中肿瘤突变负荷 (TMB) 和炎症已确认与PD-1 阻断治疗的反应相关，但肾细胞癌 (RCC) 在其效用方面仍然是一个异常值。在肾癌中，肿瘤 PD-L1 是公认的不良预后标志物，并且与接受 TKI 治疗的 RCC 患者的不良预后相关。肿瘤 PD-L1 表达与黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对 PD-1 阻断的更高反应率相关，但在晚期 RCC 中没有显着差异。由于PD-L1在肿瘤微环境中由肿瘤细胞和免疫细胞动态表达，可溶性PD-L1 (sPD- L1)可能是肿瘤中PD-L1总表达的更容易和相关的替代。实体瘤如 NSCLC，PD-L1 肿瘤细胞阳性率 >50% 的患者中 sPD-L1 升高，这种关系在 RCC 中未见. 在对黑色素瘤患者的回顾性分析中，治疗前外周血中 sPD-L1 高的患者在 CTLA4 阻断后发展为进行性疾病 (PD)。大多数患者在治疗后sPD-L1也增加，提示sPD-L1可能是CTLA4阻断的药效学标志物。

研究方法

CheckMate 009 (NCT01358721)是一项使用nivolumab治疗晚期肾癌的开放标签，平行，四组，1b期研究;CheckMate 038 (CheckMate 038- P1;NCT01621490)是一项用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的开放标签，单臂，两组1期研究。

从 CheckMate 009/RCC(n=91)和 CheckMate 038-P1(n=78)中登记的患者获得的血清样本。采集时间为CheckMate 009：基线、第29天和第63天;CheckMate 038为基线、第29天和第43天。利用Quanterix单分子阵列(SIMOA)技术开发了一种超灵敏sPD- L1的检测方法。

研究结论

sPD-L1 水平在基线(开始nivolumab之前)、第 29 天和第 43 天测定 CheckMate 038-P1 或 CheckMate 009 的第 63 天。465 个样品中超过 90%具有适当的线性; 7% (34) 的样品高于 ULOQ (16ng/mL)。在CheckMate 009/RCC中，观察到sPD- L1水平与治疗时间之间没有显著相关性(图1)。相对于之前接受过一种或多种治疗(包括VEGFi)的患者，初始组(n=24)的基线sPD- L1显著降低(p=0.019;图1C)。在肿瘤细胞PD- L1染色阳性≥5%的RCC患者中，sPD- L1水平普遍较高(p=0.074)，但在其他方面，基线sPD- L1与基线活检中PD- L1阳性肿瘤细胞的百分比之间没有关联(图1D) ;在CheckMate 038- P1/黑色素瘤中，我们观察到sPD- L1水平与治疗时间之间没有显著关联(图1E)。我们发现基线sPD- L1与既往CTLA4治疗无关(图1F)，也与基线时活检中PD- L1阳性肿瘤细胞的百分比无关(图1G)。

在 CheckMate 009/RCC 中，大多数患者在第 29 天和第 63 天的治疗中显示 sPD-L1 增加(中位变化分别为 180 pg/mL 和 114 pg/mL;表 1)。我们看到了 sPD-L1 增加与 BOR 之间的关联。在第 29 天(中位变化 +259pg/mL)和第 63 天(中位变化 +224pg/mL)时，PD 中 sPD-L1 的增加最大(表 1)。

Association between change in sPD-L1 on therapy and outcome.

在CheckMate009的三个队列中sPD-L1的变化和治疗的相关性中，在第 29 天(PD、SD、CRPR中分别是p=0.001、0.001 和 0.68，图 5A)和第 63 天(p=0.017、0.004 和0.062，分别，图 5B)。sPD-L1 的较大变化(基于中位变化的划分)与难治性患者百分比的增加((best response of PD)相关。这种关联在第 29 天更加显著，其中高于中位数增加的47.5%患者是难治的。ROC 分析还评估了 sPD-L1 变化对响应的预测准确性，第 63 天的变化具有预测准确性，AUC 为 67%(95% CI 50% 至 85%)。

在CheckMate 009/ RCC中，29天出现中位值以上变化(即>增加180 pg/mL)的患者PFS(危险比:1.76[1.06,2.91])和OS(危险比3.08,95% CI 1.41 - 6.74;图5g)。

研究结论

在 RCC 患者中，疾病进展患者的 sPD-L1 水平较高，可以作为最佳的响应。对于 RCC 和黑色素瘤患者，疾病进展或稳定与nivolumab治疗后 sPD-L1 的增加有关，而客观响应患者的平均 sPD-L1 水平没有变化或下降。

参考文献

Mahoney KM, RossMacdonald P, Yuan L, et al. Soluble PD-L1 as an early marker of progressive disease on nivolumab. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e003527. doi:10.1136/ jitc-2021-003527