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从治疗阿尔茨海默病的药物aduhelm的批准情况来看相关的指导原则

发布:大分子生物 阅读量: 政策指南 2022-06-01

自2021年6月阿杜海姆(治疗阿尔茨海默病的药物)获得有争议的批准以来,近一年过去了,许多脑水肿相关的死亡已经发生。aduhelm的商业价值似乎没有得到医生和患者的支持,甚至没有得到美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的支持,这与最初的预期相去甚远。

这个问题也引发了对神经退行性疾病药物批准和FDA权威的质疑。这篇文章从加速审批渠道和神经退行性疾病(尤其是阿尔茨海默病)的指导原则来看这一问题。

从加速审批的角度

在5月13日《Nature》杂志上发表的一篇文章中,约翰·霍普金斯大学的医学专家和流行病学家Caleb Alexander从加速审批的角度来看,相信在近年来药品审批数量加速增加的背景下,一些制药公司没有履行承诺,及时进行上市后研究以确认药品的益处。支持这一观点的数据来自2021的一项分析,该分析发现,在1992年至2016年间获得加速批准的药物中,有13%没有在五年内转化为完全批准——没有转化所需的数据,他们平均在市场上待了9.5年。

图片来源:FDA

图片来源:FDA

己酸羟孕酮注射液是典型案例之一:该药物在2011年获得批准是基于其明显降低复发性早产风险的能力,这可以作为改善新生儿预后的明显指标。然而,2019年之前所需的验证性试验未能再现这些早产替代终点研究的结果,也未能改善新生儿预后。2020年10月,FDA提议撤回对己酸羟孕酮注射液的批准,但药品制造商amag制药公司及其母公司covis不同意,并于去年8月宣布,FDA将就此问题举行听证会,但对于阿尔茨海默病,依然没有后续行动。

这个问题可能不仅仅归因于加速审批渠道,因为加速审批渠道确实在一定程度上为一些急需药物治疗的患者提供了好处,而且从疾病本身的角度来看,神经退行性疾病的指导原则可能需要改进。

从神经退行性疾病的角度

2021年1月,FDA曾发布了一项名为《Human Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases》的行业指南草案。但这一指南更侧重于以基因治疗以单基因缺陷为主导的神经退行性疾病的治疗方案。

虽然缺乏具体神经退行性疾病的总指南,但对于例如阿尔兹海默症这一种单一疾病的治疗指导原则并非没有。

2018年2月FDA更新了关于早期阿尔兹海默症治疗行业指南草案《Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry》,对2013年发布的前稿做出了修订,草案主要围绕早期阿尔兹海默症的治疗方式做出了一些临床要求及结果评估。后续获批的aducanumab的适应症当然也是早期阿尔兹海默症,而不是晚期。因为晚期的阿尔兹海默症临床都失败了。

该指南将阿尔兹海默症患者分为四个阶段:

在阶段一,患者有AD的特征性病理生理变化,但没有临床影响的证据。

在阶段二,AD患者有特征性的病理生理变化,敏感的神经心理学测量可发现细微的异常,但没有功能损害。

在阶段三,患者具有AD的特征性病理生理变化,敏感的神经心理学测量可发现的细微或更明显的异常,以及轻度但可检测到的功能损害。这一阶段的功能损害并不严重,不足以诊断为显性痴呆。

阶段四则是显性痴呆,但由于该指南讨论的是早期问题,因此并非是该指南讨论的焦点。这里也引出了下一个问题,早期的阿尔兹海默症抵达临床终点应该如何评判?

评判方式

指导原则建议III期患者可以通过一些认知评估来确定终点。当然,指导方针还鼓励开发一些新的评估方法,包括但不限于评估金融交易能力和社交技能。然而,第二阶段和第一阶段对临床终点的评估模式更具挑战性,因为这些功能损害和临床效果并不明显。FDA提出了第二阶段的评估方法,即在第三阶段使用评估方法,直到患者在临床试验期间过渡到第三阶段。(这可能是阿尔茨海默病在临床实践中需要很长时间的原因之一。)

另一方面,美国食品和药物管理局指出,对于II期患者,在多项单独测试中神经心理学表现敏感指标的令人信服的结果也可能为该药物的上市批准提供足够的支持。当然,如果没有来自多个单独测试结果的一致支持,那么就不那么有说服力了

对于处于I期的患者,没有需要评估的临床损伤,因此无法衡量临床显著的益处。因此,FDA认为ad在这一阶段的特征性病理生理变化的影响可以通过对各种生物标志物的影响来证明。该效应作为主要疗效指标进行分析,原则上可作为加速审批的依据。这种影响批准模式与神经心理学表现中的敏感指标一致,需要多个人而不是一个人

其中,FDA对特定生物标记物是否能支持临床试验结果仍持保留态度。目前,没有达成共识。然而,FDA鼓励临床试验的发起人独立分析这些生物标记物的结果,并在未来根据市场应用和科学证据对其进行解释

当问题再次出现在aduhelm身上时,尽管aduhelm的上市得益于加速批准,加速批准的原因主要来自生物标记物(例如,患者大脑中的βA蛋白减少),批准基于此替代或中间临床终点。值得一提的是,在同一类型的产品中,多纳单抗、莱卡单抗、甘特尼单抗和其他尚未上市的产品也在加速批准名单上

因此,考虑到阿尔茨海默病本身的复杂性限制,问题可能是这些生物标记物数据是否可以作为原则上加速批准的基础,这个问题的答案可能是未知的。阿尔茨海默病的发病机制尚不清楚。这些生物标记物能在多大程度上显示其对患者的临床益处仍然是个谜。我们期待着开发更高的技术来解决这个问题,例如使用人工智能技术进行研究和判断

然而,当aria和其他药物与潜在的致命副作用相关时,考虑副作用并将其与生物标记物数据相结合可能是解决这个问题的方法之一。一切都以患者的生命为基础。

参考文献:

https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/14/2144543/0/en/AMAG-Pharmaceuticals-Files-Submission-in-Response-To-the-Food-And-Drug-Administration-s-Notice-of-Opportunity-for-a-Hearing-and-Proposal-To-Withdraw-Approval-of-Makena-hydroxyproge.htmlSachs RE, Gavulic KA, Donohue JM, Dusetzina SB. Recent Trends in Medicaid Spending and Use of Drugs With US Food and Drug Administration Accelerated Approval. JAMA Health Forum. 2021;2(10):e213177. Published 2021 Oct 8. doi:10.1001/jamahealthforum.2021.3177

https://www.nature.com/articles/d41586-022-01316-8https://www.fda.gov/media/110903/download

https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease


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